167254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-fenoxi-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán-származékok előállítására
167254 9 10 4. példa 3,28 g (0,01 mól) 4-(2,3,-epoxipropoxi)-fenil-ß-D-glükopiranozidot 1,49 g (0,01 mól) N-benzil-izopropilamin 25 ml etanollal készített oldatával 15 órán keresztül forralunk, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízsugárszivattyúval létesített vákuumban teljesen bepároljuk. Az amorf porként kapott, 4,7 g mennyiségű 1-[p-(/S-D-glükopiranozidiloxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-(N-benzil-N-izopropilamino)-propánt 50 ml metanolban oldjuk és 0,4 g 5%-os palládiumozott szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele 1 1/2 óra múlva befejeződik. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 ml etanolban oldjuk és összekeverjük 0,89 g ciklohexil-szulfaminsavval. Izopropanol hozzáadása után kikristályosdik az l-[ p-(ß-D-glükopiranozidiloxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán-N-ciklohexil-szulfaminát, melynek olvadáspontja 70—110°; [oc]f =28,7° metanolban. Kitermelés: 2,4 g (50,5%). 5. példa 20 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő összetételben, a szokásos módon állítunk elő: E összetétel: 1- [p-(/?-D-glükopiranozidil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán 20 mg búzakeményítő 60 mg tejcukor 50 mg kolloid kovasav 5 mg talkum 9 mg magnézium-sztearát 1 mg 145 mg előállítás: Az l-[p-(/?-D-glükopiranozidil-oxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánt a keményítő egy részével, tejcukorral és kolloidális kovasavval összekeverjük és a keveréket szitán átszitáljuk. A keményítő többi részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirízesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel átgyúrjuk, míg egy gyengén képlékeny masszát nem kapunk. Ezt a masszát körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a kapott száraz granulátumot ismét átszitáljuk. Ezután a maradék keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot hozzákeverjük és a keveréket 145 mg súlyú, osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű racém vagy optikailag aktív l-fenoxi-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánok — ahol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 x jelentése adott esetben metil-vagy benzilcsoporttal éterezett 1-glükopiranozidil-csoport — és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyület — ahol Rx jelentése a fenti, X 1 és Z1 együtt epoxicsoportot, vagy Xx hidroxilcsoportot és Z x valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — izopropilaminnal reagáltatunk, vagy b) valamely I általános képletű vegyületből — ahol ívj jelentése a fenti és amely a szekunder nitrogénatomon még benzilcsoporttal is helyettesített — a benzilcsoportot redukcióval lehasítjuk és kívánt esetben a kapott racemátkeveréket a tiszta racematokra választjuk szét, és/vagy a kapott racemátokat optikai antipódokra bontjuk és/vagy a kapott sókat más sókká vagy szabad bázisokká vagy a kapott szabad bázisokat sóikká alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben a Z1 reakcióképes észterezett hidroxicsoport jelentése halogén-atom vagy szulfonil-oxi-csoport, Rx és X x jelentése az 1. igénypont szerinti. 3. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót hidrogénnel valamely katalizátor jelenlétében végezzük. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás további-fejlesztése pozitív kronotróp és pozitív inotróp hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből — ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy ezek sóiból önmagában ismert módon, önmagában vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízesítőanyagokkal és hasonlók kai, adott esetben más hasonló hatású készítmények kel kombinálva, tablettákat, pirulákat, kapszulákat, szuppózitóriumokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat stb. készítünk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja pozitív kronotróp ós pozitív inotróp hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 1- [p [(/S-D-glükopiranozidiloxi)-fenoxi]-2-hidroxi-izopropil-amino-propánból vagy valamely sójából önmagában ismert módon, önmagában vagy a gyógyszerek gyártásában ismert szokásos hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatóanyagokkal, ízesítőanyagokkal és hasonlókkal, adott esetben más hasonló hatású készítményekkel kombinálva, tablettákat, pirulákat, kapszulákat, szuppózitóriumokat, emulziókat, szuszpenziókat, injekciós oldatokat stb. készítünk. 1 képletrajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6084/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 5
