167252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-benzodioxán-származékok előállítására
3 167252 4 A vizsgálatot az alábbiak szerint hajtjuk végre. Alkalmazott állatok: 380—450 g testsúlyú hím vagy nőstény patkányok Akonitin oldat: 3,12 /ig akonitinnitrál ml fiziológiás sóoldat. Vizsgálati oldat: 0,75% hatóanyag desztillált vízben oldva. Eljárás: Találomra 6 állatot választunk ki minden egyes vizsgálathoz. A vizsgálandó vegyületek 75 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az állatoknak (1 ml 0,75%-os oldatot/100 g testsúlyra). A vizsgált anyag beadása után 75 perccel intravénásán akonitin-oldatot fecskendezünk be. A kontroll állatokat desztillált vízzel kezeljük (1 ml/100 g testsúly). 60 perccel a vizsgálati anyag beadása után az állatokat intravénás Pentobarbitallal (50 ml/kg) érzéstelenítjük, majd a nyakeret kiemeljük. A vénába katétert vezetünk be és rögzítjük. Ezt követően az ECG (D II derivátot) folyamatosan regisztráljuk. A vizsgálati anyag beadása után 75 perccel beadjuk az akonitin-oldatot. Az oldatot 0,287 ml/perc sebességgel fecskendezzük be. Az akonitinnitrát dózis értéke: 0,895 /xg/perc. (0,20—0,24 ^g/100 g/perc az állat súlyától függően). A vizsgálatot akkor fejezzük be, amikor az első extraszisztóle megjelenik. Ennek, a vizsgálat kezdetétől számított időpontját feljegyezzük. Az eredményt az állatoknak adott összakonitin-dózis átlagértékében fejezzük ki. A vizsgált vegyület és az összehasonlító anyag (lidokain, prokainamid) relatív hatását az alábbi módon értékeljük: A(x) =|-^.100, R-C ahol A(x) jelentése az X vizsgált vegyület hatása %-ban, X jelentése az X vegyülettel kezelt állatok átlagos akonitin dózisa; C jelentése a kezeletlen kontroll állatoknak adott akonitin injekció átlagos dózisa; R jelentése az összehasonlító anyaggal kezelt állatoknak beadott átlagos akonitin dózis. Az alábbi táblázatban tüntetjük fel az I általános képletű vegyületek, és ezek savaddíciós sóinak antiarritmiás hatását. A vizsgált vegyületeket orálisan adtuk be; az összehasonlításhoz két jól ismert antiarritmiás szert, prokainamidot és lidokaint alkalmaztunk. Az I általános képletű vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Orális készítményként előállíthatunk kapszulákat, tablettákat, drazsét, stb. 1—1 kapszula, tabletta vagy drazsé 10—200 mg hatóanyagot, továbbá gyógyászatilag alkalmas hordozó- vagy vivőanyagot tartalmaz. Parenterális készítményként alkalmazhatunk intravénás vagy intramuszkuláris injekciót. Az oldat 0,2—2% hatóanyagot tartalmaz. Parenterális készítményként készíthetünk híg oldatot, amit közvetlenül felhasználunk, vagy elő-I általános képletű vegyületek Hatás c lidoka-/0 -ban proka-T> Hatás c lidoka-/0 -ban proka-A n X XR 2 ' inhoz inhoz viszonyítva -fenil 1 H2 -N-dimetil 228 291 -fenil 1 H2 -N-dietil 858 1094 -fenil 1 H2 -piperidinó 252 322 -fenil 1 H2 -pirrolidino 215 274 -fenil 1 O -NH-metil 782 998 -fenil 2 H2 -NH-etil 347 443 -fenil 2 H2 -N-dimetil 417 533 -fenil 2 H2 -N-dietil 915 1168 -fenil 2 H2 -N-dipropil 521 665 -fenil 2 O -NH-metil 1696 2164 -fenil 2 O -NH-etil 1400 1786 -fenil 2 O -N-dimetil 1676 2140 állíthatunk 1—10% hatóanyagot tartalmazó tömény oldatot, amelyet a felhasználás előtt kívánt mértékben meghigítunk. 25 A hatóanyag kezdeti dózisértéke két-három napon keresztül 200—800 mg/nap, majd ezt követően a hatás fenntartására napi 25—300 mg hatóanyagot adunk. Általában az 50—300 mg közötti egyszeri dózis már terápiás hatást biztosít. 30 A hatóanyagot egyidejűleg orálisan és parenterálisan is adhatjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket többféle módon állíthatjuk elő. A vegyületeket célszerűen valamely II általános képletű ve-35 gyületből, ahol A jelentése a fenti állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek előállítására több megoldás kínálkozik. a valamely II általános képletű 1,4-benzodioxán vegyületet, ahol A jelentése a fenti, nátriumamid-40 dal reagáltatunk, amikor megkapjuk a II általános képletű vegyület nátriumsóját, ahol A jelentése a fenti, majd a II általános képletű vegyület nátriumsóját, ahol A jelentése a fenti, egy III általános képletű 45 halogénezett aminnal, ahol Hal jelentése halogénatom, Rx és R 2 jelentése a fenti, n' jelentése 2 vagy 3, reagáltatjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállításának másik megoldása szerint: 50 b) egy II általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, valamely IV általános képletű halogénezett alifás savkloriddal, ahol Hal jelentése halogénatom, n jelentése a fenti, halogénezzük, majd 55 a kapott V általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, egy VI általános képletű aminvegyülettel, ahol Rx és R 2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott VII általános képletű vegyületet, ahol 60 A, n, Rj és R2 jelentése a fenti, lítiumalumíniumhidriddel éteres közegben redukáljuk. Ily módon az X helyében hidrogént tartalmazó I általános képletű vegyülethez jutunk. Az alkalmazott VI általános képletű amin-65 vegyület primer vagy szekunderamin lehet. Vala-2
