167250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-oxitetraciklinek és sóik előállítására
167250 említjük az aktívszenet, a szilíciumdioxidot és az alumíniumoxidot. Ezekre a hordozókra 1—10 s% fent említett első csoportba tartozó elemhez 0,1—5 s% második csoportba tartozó elemet ötvözve vittünk fel. 5 A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletű oxitetraciklin származék savaddíciós sójának alkoholos, acetonos vagy dimetilformamidos oldatát aktívszén hordozóra felvitt 2—5 s% palládiumot és 0,2—3 s% 10 rezet tartalmazó katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk 20—30 °C-on és 1—10 atm. nyomáson. A találmány szerinti eljárás főbb előnyei közül az alábbiakat adjuk meg: a) Lehetővé teszi, hogy jó termeléssel és szelek- 15 tivitással lehessen előállítani oe-6-dezoxi-5-oxitetraeiklint az (I) általános képletű oxitetraciklin származékok hidrogénezésével. b) A hidrogénezés során a kiindulási anyag bomlása csekély és csak kismértékben játszódnak le 20 mellékreakciók. c) A katalizátort nem szükséges mérgezni, tehát lényegesen egyszerűbb az eljárás, mint a bevezetőben említett szabadalom szerinti. d) A katalizátor egyszerűen elkészíthető, több- 25 szőr felhasználható és regenerálható. e) A katalizátor nem pirofóros, tehát üzemi felhasználása nem igényel különleges kezelést. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi kiviteli 30 példákat adjuk meg. Példák 1. A találmány szerinti eljárásban felhasznált egyik katalizátor célszerűen az alábbi módon állít- 35 ható elő: 95 g finomszemcsés aktívszenet 20 mmHg-es vákuumban 100—150 °C-on hőkezelünk 2—3 órán keresztül. Ezután a hordozót 8 ml tömény sósav és 240 ml víz keverékében feloldott 8,3478 g pallá- 40 dium(II)-klorid és 2,2450 g réz(II)-klorid oldatával impregnáljuk. Az impregnált hordozót 0,1 m nátriumhidroxid-oldattal közömbösítjük és desztillált vízzel mossuk, majd hidrogénnel, vagy nátriumbórhidriddel vagy más, ismert módon redukáljuk. 45 A katalizátort leszűrjük és megszárítjuk. Ez a művelet különleges óvintézkedések nélkül elvégezhető, mert a katalizátor nem pirofóros. A fenti módon készült katalizátorból 2,5 g-ot bemérünk egy rázólombikba és 15 ml 0,1 n nát- 50 riumhidroxid-oldattal elkeverjük. A lombikot a hidrogénező berendezés rázógépére szereljük, hidrogénnel öblítjük, majd 200 lengés/perc rázási sebességgel hidrogénnel telítjük a katalizátort. A hidrogén fogyást gázbürettával mérjük, amelynek be- 55 fejeződése után 100 ml 3:2 arányú dimetilformamid_Y {z elegyben oldott 2,5 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraeiklin-5-szulfoszalicilátot adagolunk a j 0 mbikba. Az oldatot összekeverjük a hidrogénnel telíti katalizátor szuszpenzióval, ismét kiöblít- 60 iük a berendezést hidrogénnel és az említett rázási 8eb e sséggel, 1 atm. nyomáson hidrogénezzük a szubsz t r átumot. Miután a hidrogén felvétel befejeződött, a reakcióelegyet üvegszűrőn leszűrjük. A katalizátor réteget dimetilformamiddal és vízzel 65 mossuk. A szűrleteket egyesítjük és hozzáadunk 300 ml 0,1 n kénsavat, majd 5 g 5-szulfoszalicilsavat. Az oldatot 3 órán keresztül keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk. Megszárítás után a kapott a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulfoszalicilát súlya 1,3 g. Kvantitatív papírkromatográfiával meghatározzuk a termékben az a-izomer tartalmat: 90% a-izomert, 7% y3-izomert tartalmaz 3% átalakulatlan anyag mellett. Op. 210 C° (bomlással). (a)?>5 = —50° (C = 1, dimetilformamidban). Biológiai aktivitás Bacillus pumiluson mérve: 6000 y/mg. UV spektrum jellemző maximumokat mutat 235, 267, 312, 251 ^m-nél (1%-os sósavas metanolban). 2. A katalizátort az 1. példában leírtak szerint készítjük, azzal a különbséggel, hogy az impregnáló oldat 8,3478 g palládium (Il)-kloridot és 3,1480 g réz(II)-kloridot tartalmaz. Ebből a katalizátorból 2,5 g-ot 15 ml desztillált vízben szuszpendálunk, majd az 1. példában leírt módon hidrogénnel telítjük. A hidrogénnel telített katalizátorhoz 100 ml dimetilformamid-víz elegyben oldott 5 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5--oxitetracilin-5-szulfoszalicilátot adunk. A hidrogénezés atmoszferikus nyomáson 75 perc alatt befejeződik. A reakcióelegy feldolgozását és a termék kinyerését az 1. példa szermt végezzük. A száraz termék súlya: 3,8 g. A papírkromatográfiás elemzés szerint a termék majdnem teljes mértékben oc-izomerből áll, kiindulási anyagot nem tartalmaz és a /í-izomer mennyisége nem haladja meg az 1%-ot. A reakcióelegyből kiszűrt katalizátort ismételten felhasználva a példában leírt módon azonos termeléssel és minőségben nyerjük a terméket. 3. A katalizátort hasonló módon készítettük, mint az 1. példában, de az impregnáló oldat 1,6697 g palládium(II)-kloridot és 0,5748 g arany(III)-kloridot tartalmaz és a kész katalizátor pedig 1 s% palládiumot és 0,6 s% aranyat. Ezzel a katalizátorral 2,5 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-szulfoszalicilát etanolos oldatát hidrogénezzük 3 órán keresztül. A kinyert termék súlya 1,7 g amely 10 % átalakulatlan anyagot, 85% a-izomert és 5% /3-izomert tartalmaz. 4. Az 1. példában leírt katalizátort úgy módosítjuk, hogy az impregnáló oldat 1,6697 g palládium(Il)-kloridot, 0,3812 g arany(III)-kloridot és 1,1220 g réz(II)-kloridot tartalmaz. A katalizátorral 5 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin-szulfoszalicilát etanolos oldatát hidrogénezzük 3 órán keresztül. A reakcióelegy feldolgozása után 3,1 g terméket kapunk. A /?-izomer mennyisége 5%, átalakulatlan anyag 5%, a többi a-izomer. 5. A katalizátort az 1. példában leírtak szerint készítjük azzal a különbséggel, hogy 6,6782 g palládium(II)-kloridot 2,4728 g kálium-hexakloro-platinátot és 3,1480 g réz(II)-kloridot mérünk be. 1 g katalizátorral 2,5 g 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-5-oxitetraciklin dimetilformamidos oldatát hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson. 60 perc hidrogénezés után 1,8 g terméket nyerünk ki a reakcióelegyből. A termék csaknem tiszta a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin, a /Hzomer mennyisége nem haladja meg az 5%-ot. 2
