167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 19 20 fenil]-propionsavat kapjuk, amely 247—250°-on olvad. Kitermelés: 50% 6. példa 5 g 4-aminofenil-ecetsav-etilészter, 4,9 g homoftálsavanhidrid, 100 ml toluol és 0,5 ml trietilamin elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben a keletkező vizet vízleválasztóban felfogjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot aktívszén alkalmazása mellett etanolból kikristályosítjuk. Ily módon a (6) képletű a-[4-l,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolinil)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapjuk, amely 89—91°-on olvad. Kitermelés: 30%. 7. példa 0,5 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter 50 ml jégecettel készített oldatához keverés közben cseppenkónt hozzáadunk 6 ml jégecettel készült telített klóroldatot és a kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük és éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiaijuk, mimellett mozgó fázisként 1 :1 arányú benzol-hexán elegyet használunk. Főtermékként a (7) képletű a-[3-klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert, amelynek Rf értéke 0,30 (a kiinduló anyag Rf értéke = 0,26), második termékként pedig a (8) képletű <z-[3,5-diklór-4-(2--izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilésztert kapjuk, amelynek Rf értéke 0,395. Kitermelés: 40., illetve 15%. 8. példa Tablettánként 0,05 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (10 000 tablettára számítva): a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsavetilészter- 500 g tejcukor 1706 g kukoricakeményítő 90 g polietilénglikol 6000 90 g talkum-por 90 g magnéziumsztearát 24 g tisztított víz megfelelő mennyiség A poralakú alkotórészeket 0,6 mm szitanyílású szitán átengedjük. Az a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-sav-etilésztert, a tejcukrot, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a kukoricakemónyítő felét alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. A kukoricakeményítő második felét 45 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 180 ml vízzel készített oldatához adjuk. A kapott pasztát a porkeverék szemcsézéséhez használjuk fel, mimellett, amennyiben szükséges, további vízmennyiséget adunk hozzá. A szemcsézett anyagot 16 órán keresztül 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán felaprózzuk és 7,1 mm átmérőjű tablettasajtolóban felső részén osztórovátkával ellátott tablettákká sajtoljuk. Az a- [4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilószter helyett más (I) általános képletű vegyületeket, 5 különösen az (la) képletű vegyületeket hasonló módon dolgozhatjuk fel tablettákká. 9. példa 10 12 g a- (4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter, ll,6ga,a1

,-dibróm-o-xilol, 17 g nátriumkarbonát és 250 ml dimetilformamid elegyét 6 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, 15 a szűrletet vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk; a 190—200°/0,4 Hgmm-en forró frakció adja az a-[3-klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etil-20 észtert, amely a 7. példa szerint előállított termékkel azonos. Kitermelés: 25%. A 3. példában leírt eljárás szerint előállított a- [3-klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav 148— 150°-on olvad. Kitermelés: 80%. 25 10. példa 22,8 g a-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter, 19,8 g 2-klórmetil-benzoesav-etilészter, 15 30 ml trietilamin és 300 ml etanol elegyét 16 óra hoszszat állni hagyjuk és utána lassan bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és dietilészterrel extraháljuk; a szerves kivonatot 5%-os sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ma-35 radékot 250 ml etanolban felvesszük és a kapott oldathoz 100 ml 10%-os káliumkarbonát-oldatot adunk, majd az elegyet csökkentett nyomáson lassan bepároljuk. A maradékot, amely az a-[3-klór-4--(l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-etilészter 40 o.p.: 111—113°) tartalmazza, vízben felvesszük, az oldatot szűrjük, a szűrlet pH-ját sósavval 4-es értékre állítjuk és az elegyet ecetsavetilószterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük. Ily módon a (9) képletű 45 a- [3-klór-4-(- l-oxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk, amely 161—163°-on olvad. Kitermelés: 12%. A 2-klórmetil-benzoesavetilészter helyett a fenti eljárás során a 2-klórmetil-benzoesavkloridot is al-50 kalmazhatjuk. A kiinduló anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,8 g ásványolajjal készített 50%-os nátriumhidrid szuszpenziót keverés közben nitrogénatmosz-55 fórában hozzáadunk 100 ml hexametilfoszforsavtriamidhoz. A kapott elegyhez ezután 17,1 g a-metil-malonsav-dietilésztert adunk és az egészet lassan 100°-ra melegítjük, majd utána cseppenként 19,2 g 2,4-diklór-nitrobenzol 20 ml hexametilfosz-60 forsav-triamiddal készült oldatához adjuk 30 perc leforgása alatt. A hőmérsékletet 7 órán keresztül 100°-on tartjuk, utána az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük és benzollal extraháljuk. 65 A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűr-10