167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 IS 16 zünk, vagy valamely a-diazoketon-vegyületet halogénhidrogénsavval reagáltatunk. (III) általános képletű kiinduló anyagok az a) eljárásváltozattal egyező módszerrel is előállíthatók, ha olyan kiinduló anyagokat használunk, ahol az AN-csoportot X2, gyökkel vagy valamely ezzé a gyökké egyszerű módon, például redukcióval átalakítható csoporttal, előnyösen nitro-csoporttal helyettesítjük. A fenti eljárások szerint kapható közbeeső termékek és kiinduló anyagok a végtermékekre megadott módon egymásba is átalakíthatók. A találmány szerinti gyógyászatilag alkalmazható vegyületek például felhasználhatók olyan gyógyszerészeti készítmények előállítására, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét együtt vagy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható vívőanyagokkal keverve tartalmazzák, és amelyek enterális, parenterális vagy topikális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktóz, dextróz, szacharóz, mannitól, szorbitol, cellulóz és/vagy glicin, és csúsztatóanyagokkal, például kovaföld, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, mint magnézium-, vagy kalciumsztearát, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőféleségeket, mint kukorica-, búza-, rizs-, vagy marantakeményítő, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben, duzzasztószereket, például kemónyítőféleségek, agar, alginsav vagy nátriumalginát, vagy erjesztőkeverékeket és/vagy adszorbeáló anyagokat, színezékeket, ízesítő anyagokat és édesítőszereket. Injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és kenőcsök pedig elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerészeti készítmények sterilizálhatok lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffer-anyagokat tartalmazhatnak. Ezek a gyógyszerészeti készítmények önmagában ismert módon, például hagyományos keverő-, granuláló-, illetve drazsírozó eljárások segítségével állíthatók elő és mintegy 0,1%-tól körülbelül 75%-ig, különösen körülbelül 1%-tól mintegy 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot, és kívánt esetben, további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékek Celsius-fokokban értendők. 1. példa 10 g 4-aminofenil-ecetsav-etilészter, 16,4 g a, a'dibróm-o-xilol, 17,8 g nátriumkarbonát és 250 ml dimetilformamid elegyét keverés közben 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk; a szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk, a maradékot pedig éterből átkristályosítjuk. Ily módon az (1) képletű a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-ecetsav-etilésztert kapjuk, amely 118—120 °C-on olvad, 5 kitermelés: 36% A kiinduló anyag a következőképpen állítható elő: 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g 4-aminofenü-ecetsav elegyét 5 1/2 óra hosszat keverés közben és 10 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett száraz sósa vgázzal kezeljük; a reakcióelegyet 4 órán keresztül tovább keverjük és forraljuk, majd utána 16 óra hosszat 10°-on hűtjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrési maradékot hideg, vízmentes etanollal mos-15 suk és 8000 ml vízben oldjuk. Ezt követően az oldatot 50 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat adagonkénti hozzáadása útján, keverés közben meglúgosítjuk és utána szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük és víz-20 zel mossuk; a kapott 4-aminofenil-ecetsav-etilészter 47—49°-on olvad. 2. példa 25 13,2 g a-(4-amino-3-klórfenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid, 7,4 g ftálsavanhidrid, 10,1 g trietilamin és 200 ml toluol elegyét 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 vízben felvesszük és a vizes elegyet éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot éterből átkristályosítjuk. Ily módon a (2) képletű a-[3-klór-4-(l,3--dioxo-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav-étilésztert 25 kapjuk, amely 107—110°-on olvad, kitermelés: 64%. A kiinduló anyagot a következőképpen kaphatjuk: 52 g 4-nitrofenil-ecetsav-etilészter 350 ml di-40 metilformamid és toluol 1 : 1 arányú elegyével készített oldatához keverés és hűtés közben hozzáadjuk 9,5 g nátriumhidrid ásványolajjal készült 50%-os szuszpenzióját. 1 1/2 óra hosszáig tartó szobahőmérsékleten való keverés után cseppenként 45 hozzáadunk 26 g metiljodidot és az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan vizet adunk az elegyhez és éterrel extraháljuk; a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban fel-50 vesszük, az oldatot néhány kiinduló anyag-kristállyal beoltjuk és hidegen állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradék az a-(4-nitrofenil)-propionsav-etilészter. 55 50 g a-(4-nitrofenil)-propionsav-etilészter 200 ml 95%-os vizes etanollal készített elegyét 0,4 g szénre-felvitt palládium-katalizátor jelenlétében a hidrogónfelvétel megszűnéséig hidráljuk. Az ele^ gyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ily módon az 60 a-(4-aminofenil)-propionsav-etilésztert kapjuk, amelynek hidrokloridja 137—140°-on olvad. 25 g a-(4-aminofenil)-propionsav-etilószter és 100 ml ecetsavhidrid keverés és hűtés közben előállított elegyét egy óra hosszat szobahőmérsékleten 65 állni hagyjuk és utána csökkentett nyomáson be-8