167239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil)- alifás-karbonsav-származékok előállítására

167239 31 32 A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 16 ga-(4-aminofenil)-propionsav*etilészter és 30 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat keverékét 0 C°-on keverés közben 7 g nátriumnitrit 15 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. A kapott keveréket 30 perc alatt 8 g réz-(I)-bromid és 8 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat keverékéhez adagoljuk. Egyórás, visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás után a reakciókeveréket lehűtjük és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot hígított vizes kénsavval, vízzel, 5%-os nátriumhidroxidoldattal és vízzel mosva, szárítva és bepárolva az a-(4-brómfenil)-propionsav-etilésztert kapjuk. 28. példa 30 g a-[3-klór-4-(4,7-dióxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav, 20 ml etanol és 20 ml 50%-os vizes káliumhidroxid-oldat keverékét nitrogénatmoszférában 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, eközben a kezdetben képződött a-[3-klór-4-(4,7-dihidroxi-3a, 4, 7,7a-tetrahidro-2-izoindolinil)-fenil]-propionsav dehidratálódik. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és a vizes keveréket In sósavval 5,6 pH-értékre állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk ós a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott a-[3-klór-4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsav olvadáspontja 148—150°, kitermelés 51%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 52 g 4-nitrofenil-ecetsavas-etilésztert 350 ml 1 : 1 arányú dimetilformamidban és toluolban oldunk, majd a kapott oldatot keverés és hűtés közben részletekben 9,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenzióval elegyítjük. A reakciókeverékhez másfél órás keverés után szobahőmérsékleten 26 g metiljodidot csepegtetünk, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez óvatosan vizet adunk, dietiléterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanollal felvesszük, az oldatot a kiindulóanyag néhány kristályával beoltjuk és hidegen állni hagyjuk. A kapott csapadékot leszűrve, majd a szűrletet bepárolva az a-(4-nitrofenil)-propionsav-etilésztert kapjuk. A fenti termék 50 g-jának 200 ml 95%-os vizes etanollal készített keverékét 0,4 g palládiumozott szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a kapott a-(4-aminofenil)propionsav-etilészter hidrokloridja 137—140°-on olvad. 11,3 g tiszta cisz-l,4-diklór-2-butén, 15,7 g a-(4-aminofenil)-propionsav-etilészter, 100 ml dimetilformamid és 10,6 g nátriumkarbonát keverékét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, keverés közben, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és az ö-[4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékot 260 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldattal felvesszük és 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után vízzel hígítjuk, éterrel mossuk és a pH értékét sósavval kb. 5-re állítjuk. Ezt követően éterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk, bepároljuk és 5 a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott a- [4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-pröpionsav 197—199°-on olvad. 26,2 g a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat 300 ml benzollal készített oldatát keverés és 10 jéggel végzett hűtés közben 7,5 g furán 30 ml benzollal készített oldatával elegyítjük. A reakciókeveréket 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott a-[3-klór-4-(4,7-dioxo-3a,4,7,7a-tetrahidro-2-15 -izoindolinil)-fenil]-propionsav tisztítás nélkül tovább feldolgozható. 29. példa 20 5 g a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-a-metil-acetecetsav-etilészter, 100 ml etanol és 25 ml 50%-os etanolos nátriumhidroxidoldat keverékét 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeverékét 100 ml vízzel hígítjuk, további 25 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A betöményített anyagot vízzel hígítjuk, a pH-értéket sósavval 4-re állítjuk és a keveréket dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel 30 mosva, szárítva, bepárolva, majd a maradékot etilacetátból átkristályosítva a 247—250 olvadáspontú a-[4-(2-izoindolinil)-fenil]-propionsavat kapjuk, kitermelés 65%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthat-35 juk elő: 65 g acetecetsav-etilészter, 200 ml dimetilformamid és 80 g 4-klór-nitrobenzol keverékét szobahőmérsékleten 24 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzióval elegyítjük, keverés közben. 6 óra után további 24 g nátriumhidridet, majd 40 71 g metiljodidot adagolunk. Szobahőmérsékleten végzett 12 órás keverés után a nátriumhidrid feleslegét víz óvatos hozzáadásával elbontjuk és a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és dietilészterrel extraháljuk. 45 A szerves kivonatot szárítva és bepárolva az a-metil-a-(4-nitrofenil)-acetecetsav-etilésztert kapjuk. A kapott anyag 25 g-ját 150 ml telített alkoholos sósav-oldattal keverjük össze, majd 1,5 g 10%-os 50 palládiumozott szén katalizátorral elegyítjük és 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel felvesszük. A keveréket vizes nát-55 riumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, dietiléterrel extraháljuk, a szerves kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék az a-metil-a-(4-aminofenil)-acetecetsav-etilószter. 4,8 g a-metil-a-(4-aminofenil)-acetecetsav-etil-60 észter, 5,3 g a,a'-dibróm-o-xilol, 5 g nátriumkarbonát ós 120 ml dimetilformamid keverékét 5 órán keresztül keverés közben 100°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlés után szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a koncent-65 rátümot vízzel hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. 16