167238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hipokalcémiás hatású peptidek előállítására
9 állíthatjuk elő; azonban a kezdeti aminovédőcsoportokat ki is cserélhetjük a megtartandó acilgyökökre. A szintézis módszere megegyezik a fentiekben leírtakkal. Az alkalmazott módszereknek megfelelően az új vegyületeket bázis alakban, vagy sóik formájában állítjuk elő. A sókból az önmagában ismert módszerrel nyerhetjük a bázisokat. Az utóbbiakból savakkal, pl. gyógyászatilag alkalmas sókat képző savakkal, pl. szervetlen savakkal, pl. halogénhidrogénsavakkal, így pl. sósavval vagy hidrogénbromiddal, perklórsavval, salétromsavval vagy tiociánsavval, kén- vagy foszforsavakkal, vagy szerves savakkal, pl. hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, hidroximaleinsavval, dihidroximaleinsavval, benzoesavval, fenilecetsavval, 4--aminobenzoesavval, 4-hidroxibenzoesavval, antranilsavval fahéjsavval, mandulasavval, szalicilsavval, 4-aminoszalicilsavval, 2-fenoxi-benzoesavval, 2-acetoxibenzoesavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxietánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval vagy szulfanilsavval reagáltatva sókat állíthatunk elő. A találmány szerint előállított peptideket gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. Ezek a peptideket eneterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatilag használatos, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal keverve tartalmazzák. Ilyen szempontból olyan anyagok jönnek számításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint pl. a zselatin, tejcukor, glükóz, konyhasó, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohólok, gumi, polialkilénglikollk, vazelinok, koleszterin vagy más, ismert gyógyszerhordozóanyagok. A gyógyászati készítményeket pl. liofilizátumként, vagy folyékony állapotban oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként állíthatjuk elő. Adott esetben ezek sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló:, stabilizáló nedvesítő-, vagy emulgeálószereket tartalmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagot is. A találmányt a következő példák kapcsán ismertetjük. A hőmérsékleti értéket Celsius fokban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok során a következő rendszereket alkalmazzuk: 37 rendszer: n-butanol-piridin-víz (46:31:23) 43A rendszer: terc-amilalkohol-izopropanol-víz (100:40:10) 43C rendszer: terc-amilalkohol-izopropanol-víz (51:21:28) 43E rendszer: terc-amilalkohol-izopropanol-víz (32:32:36) 45 rendszer: szek-butanol-3%-os vizes ammóniaoldat (70:30) 52 rendszer: n-butanol-jégecet-víz (75:7,5:21) 52A rendszer: n-butanol-jégecet-víz (67:10:23) 53 rendszer: n-butanol-hangyasav-víz (60:0,75: :39) 7238 10 70 rendszer: etilacetát-piridin-víz (40:20-40) 79 rendszer: n-butanol-piridin-víz (34:33:33) 87 rendszer: izopropanol-hangyasav-víz (77:4:19) 89 rendszer: etilacetát-aceton-víz (72:24:4) 5 96 rendszer: szek-butanol-jégecet-víz (67:10:23) 100 rendszer: etilacetát-piridin-jégecet-víz (6:21:6:11) 101 rendszer: n-butanol-piridin-jégecet-víz (38:24:8:30) 10 101A rendszer: n-butanol-piridin-jégecet-víz (42:24:4:30) 102A rendszer: etilacetát-metiletilketon-hangyasav-víz (50:30:10:10) 102E rendszer: etilacetát-metiletilketon-jégecet-15 -víz (50:30:10:10) 104 rendszer: kloroform-metanol-17%-os vizes ammóniaoldat (41:41:18) 107 rendszer: etilacetát-piridin-víz (49:24:27) 110 rendszer: etilacetát-n-butanol-piridin-jég-20 ecet-víz (42:21:21:6:10) 115 rendszer: etilacetát-piridin-hangyasav-víz (63:21:10:6) 121A rendszer: izopropanol-26°/0 -os ammóniasóoldat-víz (85:5:10) 25 1. rendszer: benzol-etanol (80:20) 2. rendszer: benzol-etanol (90:10) 3. rendszer: benzol-etanol (95:5) 4. rendszer: n-amilalkohol-hangyasav-víz (70:20:10) 30 5. rendszer: n-butanol-ecetsav-víz (66,6:16,7:16,7 6. rendszer: n-butanol-piridin-ecetsav-víz (66,6:12,5:4,2:16,7) 7. rendszer: n-amilalkohol-piridin-víz (50:30:20) 8. rendszer: kloroform-metanol-jégecet (87,4: 35 9,7:2,9) 9. rendszer: benzol-etanol (70:30) A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat szi-40 likagélen, alumíniumoxidon („Alox" D—O—a Camag cég gyártmánya, 8% gipsszel), vagy cellulózon („Selecta", a Schleicher és Schuell gyár terméke) végeztük. 45 A kiindulási anyagként alkalmazott aminosavszármazékok nevét és az előállítás irodalmi helyét az alábbiakban adjuk meg: 50 Z-Ala-ONP: Gazz. Chim. Ital. 93, 834 (1963) Z-Asp(OtBu)-ONP: J. Org. Chem. 31, 3400 (1966) Z-Asn-ONP: Ber. 98, 803 (1965) BOC-Asn-ONP: Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 87, 257 (1968) 55 H-Cys(TRI)-OH: J. Org. Chem. 30, 1340 (1965) BOC-Cys(TRI)-OH: Chem. Ber. 102, 1048 (1969) BOC-Cys(TRI)-OSU: J. Amer. Chem. Soc. 86, 1839 (1964) Z-Gln-ONP: Chem. Pharm. Bull. Japan 18, 784 60 (1970) Z-Gly-ONP: Can. J. Chem. 41, 1718 (1963) BOC-Gly-ONP: Tetrahedron 24, 4853 (1968) Z-Gly-OH: J. Amer. Chem. Soc. 88, 1024 (1966) H-His-OMe: Justus Liebig's Ann. Chem. 692, 241 65 1966) 5
