167237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos gyűrűvel szubsztituált fenilecetsavszármazékok előállítására
167237 9 10 lyek során a kiindulási anyagokat sóik vagy reakcióképes származékaik alakjában használjuk fel. Az eljárásnak megfelelően előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek olyan találmány szerinti vegyületekhez vezetnek, amelyeket az előzőkben mint különösen előnyöseket jelöltünk meg. A találmány szerint alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerrel állíthatók elő. így például a II általános képletű kiindulási anyagokat az AN— —PH—H általános képletű vegyületekből Friedel-Crafts reakcióval úgy állíthatjuk elő, hog'y azokat egy R2—C—(=0)—OH általános képletű sav valamilyen halogenidjével, pl. kloridjával, megfelelő Lewis-sav, pl. alumíniumklorid jelenlétében, vagy sósavval ós formaldehiddel, vagy foszgénnel és alumíniumkloriddal kezeljük. A keletkezett ketonokat vagy savhalogenideket közvetlenül felhasználhatjuk a fentiekben említett Willgerodt-Kindlervagy Arndt-Eistert-reakcióban, vagy a ketonokat a megfelelő alkoholokká redukálhatjuk, előnyösen Rj-Grignard-vegyületet vagy nátriumbórhidridet használva. Ezt az alkoholt ugyancsak reagáltathatjuk egy AN—Ph- általános képletű csoportot tartalmazó Grignard-vegyülettel, mikoris Rj^—C(=0)— —R2 általános képletű aldehid vagy keton keletkezik. Az így keletkezett alkoholokat pl. tionilhalogenidekkel, mint tionilkloriddal, vagy szerves szulfonilhalogenidekkel, így -kloriddal kezelve reakcióképes észterré, vagy pl. rövidszénláncú alkanollal egy megfelelő ásványi sav jelenlétében, pl. metanollal vagy etanollal kénsav jelenlétében kezelve reakcióképes éterré alakíthatjuk át; ha kívánatos, a keletkezett észtert pl. alkálifém(rövidszénláncú)-alkanolátokkal éterré alakíthatjuk át. A keletkezett észtert vagy étert pl. magnéziummal, cinkkel, higannyal és/vagy alkálifémekkel kezelve és ha kívánatos Grignard vegyületekkel kezelve fémet viszünk be, mikoris Yx csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat nyerhetünk. Az Y2 csoportot tartalmazó vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti fémszárazékokat formil-, vagy oxalil-halogenidekkel, pl. -kloridokkal kezeljük, továbbá egy fentiekben leírt AN—Ph—C)—R2 általános képletű ketont R2 halogénmagnéziumvegyülettel reagáltatunk, és a keletkezett alkoholt pl. kén- vagy sósavval és/vagy ecetsavanhidriddel dehidratáljuk; egy keletkezett metilénvegyületet azután egy boránvegyülettel, ill. egy híg ásványi savval, és ha szükséges, nyomnyi mennyiségű peroxiddal, pl. benzoilperöxiddal reagáltatunk, mikoris a kívánt hidroximetil- vagy boriimetil vegyületet kapjuk. Az A2 csoportként formicsoportot tartalmazó II képletű kiindulási anyagokat AN—Ph—C(= O)—R2 általános képletű ketonokból dimetilszulfóniummetiliddel vagy dimetiloxiszulfóniummetiliddel történő reakcióval (a megfelelő trimetilszulfóniumsóból előállítva) és ezt az így keletkezett etilénoxidvegyületek aldehidejeivé alakítva Lewis-savakkal, pl. p-toluolszulfonsavval és bórtrifluoriddal kapjuk. Ezeket az aldehideket a Darzens-reakcióval is előállíthatjuk, amikoris az említett ketonokat a-halogén-alkán- vagy a-halogén-alkénkarbonsavészterekkel kezeljük alkoholátok, mint alkálifém-(rövidszénláncú)-alkoholátok, pl. kálium-terc.-butoxid jelen-5 létében, a keletkezett glicidsavésztert elszappanosítjuk és a tiszta savakat ezután átrendezzük és dekarboxilezzük, előnyösen savas, pl. kénsavas közegben. Továbbá a szabad vagy funkcionális —(^(R^) 10 (R2 )—C(=0)—OH és —C(=R° 2 )—C(=0)—OH általános képletű csoportot tartalmazó, II általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk a Friedel-Crafts reakcióval, amikor AN—Ph—H általános képletű vegyületeket és oxalil-halogenideket alkal-15 mázunk. A keletkezett fenilglioxilsavésztert R2 Grignard-reagenst használva redukáljuk; ha szükséges, a keletkezett alkoholt dehidratálhatjuk. Előállíthatjuk az előző vegyüteket úgy is, hogy mezoxálsavésztert ón-IV-klorid jelenlétében a fentiek-20 ben említett terc-anilin-vegyületekre szubsztituáljuk; a keletkezett adduktot vagy hidrogénezzük, a keletkezett malonsavésztert metallizáljuk, és az R2 —OH képletű vegyületet valamilyen reakcióképes észterével reagáltatjuk, vagy elszappanosítjuk, 25 és dekarboxilezzük. A megfelelő nitrileket a ciánhidrines eljárással szintén az említett Friedel-Crafts-ketonokból állíthatjuk elő; ha szükséges, a termékeket hidrolizálhatjuk és/vagy dehidratálhatjuk. 30 A III általános képletű kiindulási vegyületeket a fentiekben leírt (a) eljárási változattal állíthatjuk elő, melyben kiindulási anyagként II általános képletű vegyületeket használunk, melyekben AN— általános képletű csoport terc-aminocsoportja egy 35 ilyenné átalakítható X2 csoportot tartalmaz. A fenti eljárás szerinti keletkezett vegyületeket és kiindulási anyagokat a végtermékekre leírt eljárásokkal egymásba átalakíthatjuk. A találmány szerinti gyógyászatilag felhasznál-40 ható vegyületeket felhasználhatjuk pl. gyógyászati készítmények előállítására, amelyek ezeket a vegyületeket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag használható hordozóanyagokkal együtt, vagy azokkal keverve tartalmazzák, 45 melyek enterális vagy parenterális beadagolásra szolgálnak. Ilyen hordozóanyagok az olyan szerek, melyek a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak, pl. víz, zselatin, cukor, pl. tej-, szőlővagy gyümölcscukor, keményítők, pl. kukorica-, 50 búza-, rizs- vagy marantakeményítő, sztearinsav és sói, pl. magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, növényi olajok és zsírok, gumi, alginsav, benzilalkoholok, glikolok, poliglikolok és más ismert hordozóanyagok. A készítményeket szilárd alakban, pl. 55 tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp formában, vagy folyékony alakban, pl. oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként állíthatjuk elő. Ezek sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesíthető- vagy emulgeáló-60 szereket, oldódást növelő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá más gyógyászatilag értékes anyagot is. Az említett gyógyászati készítményeket, melyek ugyancsak a talál-65 mány tárgyát képezik, az önmagában ismert módon 5
