167230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2-fenilamino-2-imidazolinok és savaddiciós sóik előállítására

3 tiofének halogénmetilezésével vagy tiofén-karbonsav-észterek fémhidridekkel hidroximetil-tiofénekké való redukciójával, majd a hidroxilcsoportok halogénatomokká történő kicserélésével állíthatjuk elő. Klórmetiltioféneket alkalibromidokkal vagy alkálijodidokkal reagáltatva átalakíthatjuk a megfelelő bróm- vagy jódmetil-származókokká. A II általános képletű vegyületeket fémhidridekkel vagy fémalkilátokkal vízmentes körülmények között reagáltatva VIII általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A találmány szerint előállított I általános képletű 2-fenilamino-2-imidazolinokat ismert módon fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez alkalmas sav például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, ctiromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxibenzoesav, p-aminobenzoesav, f tálsav, fahéj sav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszufonsav, 8-klórteofillin stb. Az I általános képletű új vegyületeknek ós savaddíciós sóiknak értékes fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatásuk van, és ezért különböző eredetű fájdalmak, például migrén, tovább a vérnyomás kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A hatásos adag 0,1—80 mg, előnyösen 1—30 mg. Az I általános képletű új vegyületeket, illetve savaddíciós sóikat egyéb hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok; ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, hordozó-, szétesést elősegítő- vagy csúsztatóanyagokat vagy depóhatást kiváltó anyagokat használhatjuk fel. Tablettákat például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítóanyagokkal, mint a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, mint a keményítő vagy zselatin, csúsztatóanyagokkal, mint a magnéziumsztearát vagy faggyú és/vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokkal, mint a karboxipolimetilén, karbometilcellulóz, celhüózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak, ennek megfelelően drazsékat a tablettáknál előállított magoknak ismert módon drazsébevonatokkal, például polifenilpirrolidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával készíthetünk. Depóhatás elérésére vagy összeférhetetlenség kiküszöbölésére a mag több rétegből is állhat. Hasonló módon depóhatás elérésére a drazséburkolat is több rétegből épülhet fel, és ezekhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. Lágy zselatinkapszulák vagy hasonló zárt kapszulák előállítására a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük össze. Kemény zselatinkapszulák a 4 hatóanyag granulátumát tartalmazzák szilárd porított hordozóanyagokkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel, mint a burgonyakemónyítő, kukoricakeményítő 5 vagy amilopektin, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó oldatok adalékként édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, 10 glicerint vagy cukrot, továbbá ízesítőanyagot, például aromaanyagokat, mint a vanilin vagy narancskivonat tartalmazhatnak. Ezenkívül szuzpendálási segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, pél-15 dául zsíralkoholok és etiléndioxid kondenzációs termékét vagy tartósítóanyagokat, például p-hidroxibenzoátot is tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon állítunk elő, például konzerválószerek, mint a p-hidroxibenzoát 20 vagy stabilizáló szerek, mint a komplexonok hozzáadásával, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba sterilen töltjük. Az oldatok konzerválószereket és/ vagy puffereket is tartalmazhatnak. Alkalmas kúpokat például a hatóanyag, illetve 25 hatóanyakombináció szokásos hordozóanyagokkal, mint a semleges zsírok vagy polietilénglikol, illetve ezek származékai, történő összekeverésével készíthetünk. Zselatin végbélkapszulákat is előállíthatunk, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy pa-30 raffinolajjal összekeverve tartalmazzák. A találmány szerint többek között a következő vegyületek állíthatók elő: 2-[N-(2-tienil-metil)-N-(2,6-diklór-fenil)-amino]-2-35 -imidazolin, 2-[N-(2-tienü-metil)-N-(2-klór-6-metil-fenil)--amino]-2-imidazolin, 2-[N-(2-tienil-metil)-N-(2-klór-4-metil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 40 2- [N-(2-tienil-metil)-N-(2-metil-5-fluor-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(2,6-diklór-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(4-metoxi-fenil)-amino]-45 -2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(2,6-diklór-4-bróm-fenil)--amino]-2-imidazolin, 2-[N-(2-tienil-metil)-N-(2,6-diklór-4-bróm-fenil)-amino]-2-imidazolin, 50 2- [N-(2-tienil-metil)-N-(2-trifluormetil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(2-tienil-metil)-N-(2,6-dietil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2- [N- (3-tienil-metil) -N- (2,6-dietil-fenil) -amino ]-55 -2-imidazolin, 2-[N-(2-tienil-metil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 60 2- [N-(2-tienil-metil)-N-(2-klór-6-etil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(2-klór-6-etil-fenil)-amino]-2-imidazolin, 2-[N-(3-tienil-metil)-N-(2-klór-6-metil-fenil)-65 -amino]-2-imidazolin, 2