167229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxibifenil-származékok előállítására
3 167229 4 kutan befecskendezésével lázassá tett patkányokon határoztuk meg. A vizsgált vegyületeket mért acetilszalicilsav adagokkal hasonlítottuk össze. Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyek képletében Y karboxilcsoportot jelent. Feltételezhető, hogy ha az ilyen savszármazékok helyett azokból származó sókat, észtereket, amidot vagy megfelelő alkoholt alkalmazunk, ezek a származékok az állati testben az anyagcsere során átalakulnak a megfelelő savvá. Minthogy az I általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, általában racém keverékekként fordulnak elő. Az ilyen racemátok a hagyományos módszerekkel szétválaszthatok. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek az acetilszalicilsavhoz hasonló módon adhatók be, például perorálisan, helyileg, rektálisan vagy parenterálisan, előnyösen perorálisan. Az optimális adag a beadás módja szerint változik, és naponta 0,03—60 mg/kg, rendszerint 0,70—30 mg/kg. Az egyes adag 1 ós 1000 mg között változhat egyedenként; a napi perorálisan beadott adag előnyösen egyedenként 2—2000 mg, optimálisan megosztott részadagok alakjában. A találmány szerint készült vegyületeket a szokásos kikészítési alakokban alkalmazzuk, és a találmány felöleli a hatóanyagot és egy farmakológiailag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. A perorális, helyi, rektális vagy parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítására alkalmas farmakológiailag elfogadható hordozókat a szakember jól ismeri. A készítmények 0,1—90 s% találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. Előnyösek a perorális beadásra alkalmas készítmények, például tabletták, pilulák, porok, kapszulák, pezsgőporok, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A készítmények előállítására használt segédanyagokat a gyógyszerészetben ismerik. Tabletták előállítására például jellegzetes segédanyagok a szétesést elősegítő szerek, például a kukoricakeményítő, tovább a csúsztatószerek, például a magnéziumsztearát. Kapszulák készítésére szokványos zselatinkapszulákba zárjuk a hatóanyagot magában vagy egy hígítóval keverve. A folyékony készítmények hordozóként vizet és szacharózt tartalmazhatnak, továbbá diszpergáló és szuszpendálószereket, például vizes szuszpenziók előállítására nátriumkarboximetilcellulózt, valamint egy nem toxikus olajat, például növényi olajat, amilyen a földimogyoróolaj, és olajos szuszpenziók készítésére alkalmas szuszpendálószert. Rektálisan alkalmazható készítmények például a kakaóvajjal vagy polietilénglikollal készült végbélkúpok. Helyi alkalmazásra szánt készítmények a szokásos kenőcsök, krémek és lemosószerek lehetnek. A kenőcsök és krémek vízzel elegyíthetők vagy vízzel nem elegyíthetők lehetnek, és emulgeálható viaszokból vagy olajokból készült emulziók vagy vízzel elegyíthető polietilénglikolból készült emulziók lehetnek. A lemosószerek 1—4 szénatomos alifás alkoholos oldatok lehetnek, és kevés vizet is tartalmazhatnak. Parenterálisan az ilyen célra szokásos készítmények alkalmazhatók, például vizes vagy olajos közegben lévő steril szuszpenziók vagy propilénglikolos steril oldatok. 5 Egyes készítményekben a találmány szerint készült vegyületeket igen finoman aprítva, például mikronizálva használjuk. A találmány szerint készült termékek más gyulla'dás ellenes, fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító-10 szerekkel vagy más gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazhatók, akárcsak az acetilszalicilsav. A találmány szerint készült vegyületeknek más értékes tulajdonságaik is vannak. Például fibrinolitikus ós trombolitikus hatásúak, és gátolják külön-15 féle szerek, például adrenalin vérlemezke-aggregáló hatását. A fibrinolitikus hatás a Van Kaulla által leírt euglobulin lizisztin próbával volt megállapítható [„Chemistry of Trombolysis" Human Fibrinolytic 20 Enzyme, kiadó: Charles C. Thomas Springfield, Illinois 1963, 79. oldal]. A trombolitikus hatást a van Kaulla által leírt függő vérrög próbával határozzuk meg [J. Med. Chem. 8, 164 (1965)]. 25 A vérlemezke-aggregáció Born szerint volt észlelhető [Nature 194, 927 (1962)]. Az ilyen tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek felhasználhatók különféle trombotikus rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére. Kezelés-30 re vagy megelőzésre való használatuk esetén kikészíthetek és beadhatók ugyanolyan módon, mint azt a gyulladás elleni alkalmazás esetén már leírtuk. A találmány szerinti eljárás a következőképpen 35 hajtható végre: a) Égy II általános képletű vegyületből — ebben a képletben Y a már megadott jelentésű, ésR'j, ít'2, ós R'3 , azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilcsoportot 10 vagy egy -OX általános képletű csoportot jelentenek, azzal a korlátozással, hogy legalább az egyikük egy -OX általános képletű csoport (ez utóbbi képletben X bármilyen fenolos hidroxil-csoportot védő csoport lehet) — eltávolítjuk az X védőcsoportot. 45 Az X-szel jelzett védőcsoportokat a szakértő jól ismeri; ilyenek például a kevés szónatomos alkil-, előnyösen metil-, benzil- és tetrahidrOpiranil-csoport. Például egy kevés szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy benziloxicsoport dezalkilezés-50 sei, előnyösen demetilezéssel vagy debenzilezéssel átalakítható hidroxilcsoporttá, például oly módon, hogy a vegyületet alkalmas oldószerben, például vizes ecetsavban hidrogénbromiddal melegítjük. A benziloxicsoport hidrogenolízissel alakítható át 55 hidroxilcsoporttá. Ez a szokásos módon hajtható végre, például atmoszférikus vagy nagyobb nyomáson alkalmas katalizátor, például palládiumszén vagy platinaoxid jelenlétében hidrogénnel való reagáltatással. A tetrahidropiraniloxi-csoport szo-60 kásos módon, például alkalmas savval, például egy szervetlen savval vizes oldószerben való kezeléssel alakíthatók át hidroxilcsoporttá. A technika állását az 1091403 számú nagybritanniai és az annak megfelelő 153 982 lajstrom-65 számú magyar szabadalmi leírás képviseli. A II ál-2
