167228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-tirozin-származékok előállítására
5 tatjuk,miközben 8, 24 és 32 óra múlva jégecettel a pH értékét ismét 5,8-ra állítjuk. 48 óra után leszívatjuk,vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Az anilidet vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 90—95%. Olvadáspontja 161—162°. [a]2°=+43,6° 5 (c= 1 metanolban). Az anilid leszívatása után visszamaradó anyalúgot 80°-ra melegítjük és 200 ml metanol hozzáadása után tömény sósavval a pH értéket 2-re állítjuk be. Lehűtjük, leszívatjuk és szárítjuk. A ka- 10 pott D-N-benzoil-4-metoxi-tirozint ismert módon racemizálhatjuk és ismét felhasználhatjuk kiindulási anyagként. 5. példa 15 L-N-Benzoil-m-tirozil-anilid 28,5 g (0,1 mól) DL-N-benzoil-m-tirozint melegítés közben feloldunk 200 ml 0,5 n nátriumhidroxidoldatban. Hozzáadunk 150 ml 2 mólos nátriumacetát-oldatot, majd szűrjük. A víztiszta oldathoz ke- 20 verés közben először 300 ml 0,1 n citrátpuffert (pH értéke 5,0), majd 2 g ciszteiniumkloridot és 18 ml desztillált anilint adunk. Ezután hozzáadjuk körülbelül 3 g papainnak 300 ml 0,05 n citrátpufferral készült oldatát, és jégecettel vagy n nátriumhid- 25 roxid-oldattal a pH értékét 5,8-ra állítjuk be. 35°-on keverés közben 48 óra hosszat reagáltatjuk, miközben 8, 24 és 32 óra múlva jégecettel a pH értékét 5,8-ra beállítjuk. 48 óra elteltével leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk, és szárítjuk. Az anilidet vizes 30 metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 80—90%. Olvadáspontja 218—219°. [a]2 °=+44,0° (c = 0,5, metanolban). Az anilid leszívatása után visszamaradó anyalúgot 80°-ra melegítjük, és 200 ml metanol hozzáadása 35 után tömény sósavval a pH értékét 2-re állítjuk be. Leszívatjuk és szárítjuk. A kapott D-N-benzoil-m-tirozint ismert módon racemizáljuk, és ismét kiindulási anyagként felhasználhatjuk. 40 6. példa L-N-Benzoil-O-metil-m-tirozil-anilid 29,9 g (0,1 mól) DL-N-benzoil-O-metil-m-tirozint melegítés közben feloldunk 200 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldatban. Hozzáadunk 150 ml 2 mólos 45 nátriumacetát-oldatot, majd szűrjük. A víztiszta oldathoz keverés közben először hozzáadunk 300 ml 0,1 n citrátpuffert (pH értéke 5,0), majd 2 g ciszteiniumkloridot és 18 ml desztillált anilint. Végül hozzáadjuk körülbelül 3 g papainnak 300 ml 0,05 n 50 citrátpufferrel készült oldatát, és jégecettel vagy n nátriumhidroxid oldattal a pH értékét 5,80-ra állítjuk be. 35°-on 48 óra hosszat keverjük, miközben 8, 24 és 32 óra után jégecettel a pH értékét ismét 5,8-ra állítjuk be. 48 óra múlva leszívatjuk, vízzel 55 alaposan mossuk, és szárítjuk. Az anilidet vizes metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 90—95%. Olvadáspontja 178—179°. [a]2 °=+41,8° (c = 0,5, metanolban). 60 Az anilid leszívatása után visszamaradó anyalúgot 80°-ra melegítjük, és 200 ml metanol hozzáadása után tömény sósavval a pH értékét 2,0-re állítjuk be. Lehűtjük, leszívatjuk és szárítjuk. Az így kapott D-N-benzoil-O-metil-m-tirozint ismert 65 ifi 6 módon racemizálhatjuk, és ismét kiindulási anyagként felhasználhatjuk. 7. példa L-3-Hidroxi-tirozin 9,75 g (25 mmol) L-N-benzoil-4-metoxi-m-tirozil-anilidet 50 ml 48%-os hidrogénbromid oldattal visszafolyatás közben forralunk. Lehűtjük és a kivált benzoesavat leszívatjuk, ezután kevés hideg 48%-os hidrogénbromid-oldattal mossuk. Az enyhén sárga színű oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, és 5 ml propilénoxidot adunk hozzá. Körülbelül 1 óra hoszszat 50°-on tartjuk, miközben a pH értéke 6,0 lesz. Ezután éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, leszívatjuk, és a levegő kizárása mellett vízből átkristályosítjuk. Lehűtjük, a kristályosodás megindulásáig szobahőmérsékleten, majd éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap leszívatjuk, és legfeljebb 50°-on szárítjuk. Kitermelés 3,4 g L-dopa (69,0%). Olvadáspontja 290° (bomlik). [af° = ~ 12,15° (c = 4, n sósavban). Az anyag azonos a 2. példában előállított L-3--hidroxi-tirozinnal. 8. példa L-4-Metoxi-m-tirozin-monohidrát 9,75 g L-N-benzoil-4-metoxi-m-tirozil-anilidet és 100 ml 2 n sósavat 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűtjük, 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk, és az aktívszénen szűrt vizes fázist szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml alkoholban oldjuk. Hozzáadunk 5 ml propilénoxidot, és 1 óra hosszat 50°-on állni hagyjuk, miközben a pH értéke 6,0 lesz. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszívatjuk, és vízből átkristályosítjuk. A vizes oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, leszívatjuk, és 70° alatti hőmérsékleten légszárító szekrényben megszárítjuk. Az L-4-metoxi-m-tirozint monohidrát alakjában kapjuk. Kitermelés 61%. Olvadáspontja 251—253°. [af°D = = —8,5° (c = 2, n sósavban). 9. példa L-m-Tirozin 9,0 g L-N-benzoil-m-tirozil-anilidet és 100 ml sósavat vagy 9,35 g L-N-benzoil-O-metil-m-tirozil-anilidet és 50 ml 48%-os hidrogénbromid oldatot 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Utána az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, és háromszor metilénkloriddal extraháljuk. Aktívszenes kezelés után a vizes fázist vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml propilénoxidot adunk, és 1 óra hoszszat 50°-on tartjuk, miközben a pH-ja 6,0 lesz. Ezután éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált terméket leszívatjuk, ós vízből átkristályosítva L-m-tirozint kapunk. Olvadáspontja 296—298° (bomlik). Kitermelés: 80%. [<x]2 ° = — 9,2° (c = 2, n sósavban). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű L-tirozin-származékok előállítására — ebben a képletben R hid-3
