167227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vérnyomascsökkentő hatású imidazo és pirimido (2,1-b) kinazolin származékok előállítására
167227 toknak (orálisan vagy parenterálisan). Az adagolás módjától függően a beadás után 1—2 óráig várunk. Ezután vért veszünk és hasonlóan járunk el, mint a kezeletlen kontroli-állatoknál. Az aggregáció 50%-os gátlásához szükséges dó- 5 zist a kapott dózis-reakció-adatokból határozzuk meg. A leírt vegyületek infravörös és mágneses magrezonancia spektruma kielégítő. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. A hőmérsékletet °C-ban és 10 a nyomást Hgmm-ben (mm) mérjük. 1. példa N-(o-nitro-benzil)-etil-glicinát előállítása 55,9 g (4,0.10-X M) etil-glicinát-hidroklorid és 300 15 ml abszolút etanol szuszpenziójához lassan (körülbelül 5 perc alatt), nitrogén-atmoszférában 200 ml abszolút etanolban oldott 70 ml (5,0-10-^) trietilamint adunk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk és 1,5 óra alatt hozzáadjuk 17,2 g (1,0- lO"1 !!) 20 o-nitro-benzil-klorid 200 ml abszolút etanollal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékhoz 500 ml vizet 25 és annyi 10%-os sósavat adunk, hogy az oldat savas legyen (pH 3). A savanyú oldatot 2X150 ml metilén-kloriddal mossuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük (pH 7) és az oldhatatlan olajat 2X250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, 250 ml vízzel mossuk, kálium-karbonát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva sárga olajat kapunk. Mivel desztillációkor az olaj bomlik, ezért a következő reakciókban ebben a formába használjuk. 2. példa N-(o-amino-benzil)-etil-glicinát előállítása 13,0 g (5,46-10-2 M) N-(o-nitro-benzil)-etil-glicinát 200 ml abszolút etanollal készült oldatához lassan 10% palládiumkatalizátort tartalmazó 0,76 g (5 súly%) aktív szenet adunk és az elegyet Parrféle hidrogénező készülékbe helyezzük. Az elegyet addig rázzuk, amíg elméleti mennyiségű (16,4-• 10_2 M) hidrogén abszorbeálódik, utána kivesszük a hidrogénező berendezésből é£ szívatással leszűrjük. A katalizátort etanollal mossuk és az oldószert vákuumban lepárolva sárga olaj marad vissza. Ezt az olajat desztillálással tisztítjuk és így 8,8 g színtelen olajat kapunk. A kitermelés 77%. Forráspont 124—126°/0,03 mm. Elemzés: a Cn H ]fl N 2 0 2 képletre: számított: C 63,44; H 7,74; N 13,45%; talált: C 63,57; H 7,89; N 13,57%. 3. példa lH-2,3,4,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-on előállítása 150 ml 95%-os etanolban oldott 6,24 g (3,0- 60 • 10_2 M) N-(o-amino-benzil)-etil-glicináthoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,19 g (3;0-10~2 M) bróm-cián 30 ml 95%-os etanollal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 18 óráig visszafolyatás közben forraljuk, le- 65 hűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A képződött félkemény masszához 200 ml vizet adunk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk (pH 10). Szobahőmérsékleten 0,5 óráig keverjük ós a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk ós nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítva 3,33 g színtelen port kapunk. Olvadáspont 285°. A kitermelés 65%. Forró dimetil-formamidból kikristályosítva, vagy acetonitril/éter-elegyből a hidroklorid-só előállítása után tisztítjuk. Olvadáspont 259—263° (bomlás). Elemzés a Cia H 9 N 3 0«HCl képletre számított: C 53,70; H 4,51; N 18,79; Cl 15,85%; talált: C 53,57; H 4,79; N 18,93; Cl 15,77%. 4. példa A benzolgyűrűn, illetve a benzil csoport a-helyzetében szubsztituált N-(o-nitro-benzil)-etil-glicinátok előállítása Ha az 1. példa szerinti eljárásban o-nitro-benzil-klorid helyett a megfelelő R1 , R 2 , R 3 -szubsztituált o-nitro-benzil-klorid ekvimolekuláris mennyiségét használjuk, úgy olyan III általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R1, R 2 , R 3 jelentése a következő: 30 Vegyület száma R1 R2 R3 n 2A H H 6—Cl 3A H H 5—Cl 35 4A H H 4—Cl 5A H H 3—Cl 7A H H 4—F 10A H H 6—CH3 HA H H 5—CH3 40 12A H H 3—CH3 13A H H 6—OCH3 14A H H 5—OCH3 15A H H 3—OCH3 16A H 5—OCH3 6—OCH3 45 17A H 4—OCH3 5—OCH, 18A H R2 és R3 metilén-dioxicsoport 1 19A H H H 2 20A H H 6—a 2 50 22A H H 6—CH3 2 23A H H 5—CH3 2 24A H H 3—CH3 2 25A H H 6—OCH3 2 26A H H 5—OCH3 2 55 27A H H 3_OCH3 2 28A H 4—OCH3 5—OCH3 2 29A -CH3 H H 1 30A -CBL H H 2 5. példa Ha a 2. példa szerinti eljárásban N-(o-nitro-benzil)-etil-glicinát helyett megfelelő R1 , R 2 , R 3 -szubsztituált III általános képletű vegyület ekvimolekuláris mennyiségéből indulunk ki, úgy a következő IV általános képletű vegyületeket kapjuk: 4
