167221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-3,4-dihidropiridinek és azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
167221 l/a példa 37,4 g 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin, 6,8 g nátriumetilát és 15 g metiljodid 500 ml etanollal készített elegyét az 1. példában leírt módon kezeljük. 19,8 g (51%) (V) képletű 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-3,6--dimetil-4- (3'-nitrofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 115 °C. 1/b példa 26,7 g 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-4,6-dimetil-1,4-dihidropiridint, 6,8 g nátriumetilátot és 15 g metiljodidot és oldószerként 300 ml etanol alkalmazva az 1. példában leírt módon 17,7 g (62%) (VI) képletű 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-3,4,6--trimetil-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 121 °C. 1/c példa Kiindulási anyagként 37,5 g 2-amino-3,5--dietoxikarbonil-6-metil-4- (4'-metilmerkaptofenil) --1,4-dihidropiridint, 6,8 g nátriumetilátot, 15 g metiljodidot és oldószerként 600 ml etanolt alkalmazva az 1. példában leírt módon 22,2 g (57%) (VII) képletű 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-3,6--dimetil-4-(4'-metilmerkaptofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 158°C. 1/d példa Kiindulási anyagként 11,7 g 2-amino-5-etoxikarbonil-3-izoptropoxikarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-1,4-dihidropiridint, 2,1 g nátriumetilátot, 5 g metiljodidot és oldószerként 150 ml etanolt alkalmazva az 1. példában leírt módon 4,7g (39%) (VIII) képletű 2-amino-3,6-dimetil-5-etoxikarbonil-3--izopropoxikarbonil-4- (3'-nitrofenil) -3,4-dihidropiridint kapunk, amely 114 °C-on olvad. l/e példa Kiindulási anyagként 6,8 g 2-amino-3-etoxikarbonil-5-ß-metoxietoxikarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil) -1,4-dihidropiridint, 1,2 g nátriumetilátot és 2,5 g metiljodidot, oldószerként 80 ml etanolt használunk. Az 1. példában leírt módon 4,1 g (56%) (IX) képletű 2-amino-3,6-dimetil3-etoxikarbonil-5-ß-metoxietoxikarbonil-4-(3'-nitrofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 117 °C. l/f példa Kiindulási anyagként 36,5 g 2-amino-3,5--dietoxikarbonil-6-metil-4-(2'-cianofenil)-l,4--dihidropiridint, 6,8 g nátriumetilátot és 15 g metiljodidot, oldószerként 600 ml etanolt használunk. Az 1. példában leírt módon eljárva 26 g (68%) (X) képletű 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-3,6--dimetil-4-(2'-cianofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk. Op.: 169 °C. 2. példa 37,4 g 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin és 6,8 g nátriumetilát al készített oldatatöOO ml etanoll forrásig felhevítjük, majd 10,9 g etilbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percen át forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot kétszer 100—100 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist betöményítve és a terméket etanolból átkristályosítva 16,5 g (41%) (XI) képletű 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-3-etil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk, amely 122^ 123°C-on olvad. 3. példa 37.4 g 2-amino-3,5-dietoxikarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin és 6,8 g nátriumetilét 500 ml etanollal készített oldatát forrásig 5 felhevítjük, majd 17,1 g benzilbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 percen át forraljuk, utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot kétszer 100—100 ml 10 vízzel kirázzuk, a szerves fázist betöményítjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. 29,4 g (63%) (XII) képletű 2-amino-3-benzil-3,5-dietoxkarbonil-6-metil-4-(3'-nitrofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk, amely 208 °C-on olvad. 15 4. példa 37.5 g 2,6-diamino-3,5-dietoxikarbonil-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin és 6,8 g nátriumetilát 500 ml etanollal készített, forró oldatához 15 g metiljodidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató 20 hűtő alkalmazásával 60 percen át forraljuk, utána az oldószert ledesztilláljuk. A maradókot 300 ml kloroformban oldjuk, a szerves fázist kétszer 100— 100 ml vízzel kirázzuk, majd betöményítjük. A terméket etanolból átkristályosítva 18 g (41,5%) 25 (XIII) képletű 2,6-diamino-9,5-dictoxikarbonil-3--metil-4-(3'-nitrofenil)-3,4-dihidropiridint kapunk, amely 142°C-on olvad. 30 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű amino-3,4--dihidropiridin-származókok előállítására —- ahol R1 aminocsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, 35 R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szónatomos alkoxicsoport, R3 egyenes vagy elágazó szénlácnú 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben nitro-, ciano-, azido- vagy 1—4 szénatomos alkilmer-40 kaptöcsoporttal helyettesített fenilcsoportot, R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, és R5 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot je-45 lent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű amino-1,4-dihidropiridin-származékot — ahol R1, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű alkil-, illetve benzilvegyülettel — 50 ahol R5 jelentése a fenti és X valamilyen anionként könnyen lehasító gyököt, előnyösen halogénatomot, főleg klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfátcsoportot jelent — közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen bázikus vegyület jelenlétében 55 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. (1973. III. 3.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése a vérkeringésre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) 60 általános képletű amino-3,4-dihidropiridin-származékot — ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 és R 5 jelentése az 1. igénypontban megadott — önmagában vagy a gyógyszergyártásban használt hordozó és/vagysegódanyagokkal ismert módon gyógyászati készít-65 mennyé alakítunk. (1973. III. 03).
