167213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7,7A,8,9,10-hexahidro-1H,5H-benzo [I,J] kinolizinek előállítására
3 167213 4 -nitro-benzilidén-acetecetsavas n-propilészter, 3'-nitro-6'-klór-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-cián-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-cián-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-cián-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 2'-cián-benzilidén-acetecetsavas propilészter, 3'cián-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 3'-nitro-4'-klór-benzilidén-acetilaceton, 3'-nitro-4'-klór-benzilidén-acetecetsavas butilészter, 3'-nitro-4'-klór-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-nitro-4'-metoxi-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-ciano-4'-metil-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-ciano-4'-metil-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-ciano-4'-metil-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 2'-metil-merkapto-benzilidén-aceteeetsavas metilészter, 2'-metil-merkapto-benzilidén-acetecetsavas izopropilészter, 2'-, 3-' vagy 4'-metoxi-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 2'-, 3'- vagy 4'-metoxi-benzilidén-acetilaceton, 2'-metoxi-benzilidén-acetecetsavas allilészter, 2'-metoxi-benzilidén-acetecetsavas propargilészter, 2'-izopropoxi-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 3'-butoxi-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 3',4',5--trimetoxi-benzilidén-acetecetsavas allilészter, 2'-, -3'- vagy 4'-metil-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 2'-metil-benzilidén-acetecetsavas ß-metoxietilészter, 2'-metil-benzilidén-acetecetsavas ß-propoxietilészter, 2'-metil-benzilidén-acetilaceton, 2'-, 3'- vagy 4'-klór-, bróm- vagy fluor-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 2'-fluor-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 3'-klór-benzilidén-acetilaceton, 3'-klór-benzilidén-aeetecetsavas etilészter, 2'-klórbenzilidén-aeetecetsavas allilészter, 2'-, 3'vagy 4'-trifiuormetil-benzilidén-acetecetsavas propilészter, 2'-trifIuormetil-benzilidén-acetecetsavas izopropilészter, 3'-trifluormetil-benzilidén-acetecetsavas metilészter, 2'-karbetoxi-benzilidén-acetecetsavas etilészter, 4'-nitro-benzilidén-acetecetsavas propargilészter, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas allilészter, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas ß-metoxi-etileszter, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas ß-etoxi-etileszter, 3'-nitro-benzilidén-acetecetsavas izopropilészter. Az (V) általános képletben R4 előnyösen hidrogénatomot vagy az alkoxicsoportban 1—4, előnyösen 1—2 szénatomot tartalmazó karbalkoxicsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható fenti (V) általános képletű A8' 9 -oktahidro-7-kinolonok ismert vegyületek vagy ismert eljárással — például C. A. Grob és H. J. Wilkens eljárásával (Helv. Chim. Acta 48 808 [1965]) — előállítható vegyületek. Ezekre a vegyületekre az alábbi példákat említjük meg: A8 ' 9 -oktahidro-7-kinolon, A 8 ' 9 -oktahidro-7-kinolon-4a-karbonsav-metilészter, A8 ' 9 -oktahidro-7-kinolon-4a-karbonsav-etilészter. A (IV) és (V) általános képletű vegyület közötti reakciót, mint említettük, hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Hígítószerként vizet vagy közömbös szerves oldószert alkalmazunk, így alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, terc-butanolt, étereket, így dioxánt, dietilétert vagy jégecetetü, piridint, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot vagy acetonitrilt használhatunk. A reakciót előnyösen jégecetben valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat; általában 20—250 C° közötti hőmérsékletet 5 alkalmazunk, előnyösen azonban a használt oldószer forráspontján hajtjuk végre az átalakítást. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során a reagenseket moláris mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás segítségével előállí-10 tott (I) általános képletű vegyületekre példaként az alábbiakat soroljuk fel: l-ciklohexil-3-metil--10-oxo-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-lH,5H-benzo [i,j ]kinolizin-2,7a-dikarbonsav-dietilészter, l-(2'-nitrofenil)-3-metil-10-oxo-6,7,7a,8,9,10-hexahidro-15 lH,5H-benzo [i,j ]kinolizin-2,7a-dikarbonsav-dietilészter. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek széles farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, és így gyógy-20 szerként alkalmazhatók. A szóban forgó vegyületek következő fő farmakológiai hatásait mutattuk ki: 1. A vegyületek parenterális, orális és perlingvális adagolása mellett jelentős és hosszantartó 25 koszorúértágító hatást fejtenek ki. A koronárias hatást az egyidejűleg biztosított nitritjellegű szívtehermentesítő hatás erősíti. A szerek befolyásolják, ill. megváltoztatják a szív anyagcseréjét és ezzel energiamegtakarítást érnek el. 30 2. A vegyületek normális vérnyomású és hipertóniás kísérleti állatok vérnyomását csökkentik, és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. 3. A szív belső ingerképző- és ingerületvezető rendszerének ingerlékenységét csökkentik, s így 35 terápiás dózisban antifibrilláns hatást fejtenek ki. 4. A vegyületek erősen csökkentik a véredények sima izomzatának tónusát. Ez a spazmolitikus hatás egyes vegyületeknél az egész érrendszerre kiterjed, másoknál pedig csak bizonyos érterületeken 40 (pl. a központi idegrendszer területén) áll fenn. 5. A vegyületek erős izomgörcsoldó hatást fejtenek ki, ez a gyomor, a bóltraktus ,az urogenitális szervrendszer és a légzőszervek sima izomzatára terjed ki. 45 6. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterin-, ill. lipoidszintjét. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a szokásos eljárásokkal gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, így 50 tablettákat, kapszulákat, drazsékat, pillulakat, granulátumokat, aeroszolokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat vagy oldatokat állíthatunk elő belőlük. A készítmények előállításához közömbös, nem toxikus gyógyászati hordozóanyagokat 55 vagy oldószereket alkalmazhatunk. A hatóanyag a készítményben általában 0,5—90 súly% menynyiségben van jelen; a hatóanyag mennyisége a biztosítani kívánt dózisszinttől függ. A gyógyászati készítményeket például úgy állít-60 hatjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal elegyítjük. Az elegyítést adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek jelenlétében végezzük; ha például hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószer-65 ként szerves oldószert használhatunk. 2
