167209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- 2-hidroxifenil-ecetsav és származékai előállítására

16720Ő 6 értékes közbenső termékek, így például biológiailag hatékony cefalosporin-származékok előállítására alkalmazhatók (873 869 sz. kanadai szabadalmi leírás). Mindenekelőtt azonban az a-amino-2-hidroxifenil-ecetsavat aminopenicillán-savval az antibiotikusan igen hatásos (V) képletű penicillinné alakítható. Különösen hatékony az a-amino-2-hidroxifenil-ecetsav R-formájával kapott penicillin. 1. példa a) 134 súlyrész 2-hidroxifenil-ecetsav-lakton 1000 térfogatrész jégecettel készített oldatához 10 és 20 °C közötti hőmérsékleten lassan 210 súlyrész nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 3000 térfogatrész jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és káliumhidroxiddal szárítjuk. 140 súlyrész kumarandion-3-monoximot kapunk. Olvadáspontja: 176—182 °C (bomlik). b) 147 súlyrész kumarandion-3-monoximot 450 térfogatrész jégecet és 450 térfogatrész ecetsavanhidrid elegyóben 15 súlyrész 5%-os palládiumos aktívszén jelenlétében 60 °C hőmérsékleten 40—60 bar nyomású hidrogéngázzal katalitikusan hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után a szűrletet bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, így 118 súlyrész 3-acetamido-kumaran-2-ont kapunk. Op.: 177—182 °C. c) 96 súlyrész 3-acetamido-kumaran-2-on 1330 súlyrész 3 n sósavval készített elegyét 95 °C-on 4 órán keresztül melegítjük. Az oldat térfogatát 300 térfogatrészre csökkentjük, majd tömény ammóniaoldattal kongo-indikátort alkalmazva semleges pH-ra állítjuk be. A kivált (VI) képletű a-amino-2-hidroxifenil-ecetsavat leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban 70 °C-on szárítjuk. 65 súlyrész terméket kapunk, amely 190—191 °C-on bomlás közben olvad. 2. példa a) 47,6 súlyrész 5-klór-2-hidroxifenil-ecetsavlakton és 560 térfogatrész jégecet elegyéhez 10 és 20 °C közötti hőmérsékleten 59,2 súlyrész nátriumnitritet adunk. A reakcióelegyet 15 és 20 °C közötti hőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 1700 térfogatrész jeges vízbe öntjük. A reakcióterméket leszivatjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban kálium-hidroxiddal szárítjuk. így 51,1 súlyrész 5-klór-kumarandion-3-monoximot kapunk, amely 192 °C-on bomlás közben olvad. b) 50 súlyrész 5-klór-kumarandion-3-monoximot 500 térfogatrész dioxán és 150 térfogatrész ecetsavanhidrid elegyében 5 súlyrész 5%-os palládiumos aktívszén jelenlétében 70—80 °C-on katalitikusan hidrogénezünk. Az elegyet az lb) alatt leírt módon feldolgozva 31,1 súlyrész 5-klór-3-acetamido-kumaran-2-ont kapunk. Op.: 197—199 °C (bomlik). 5 c) 22,5 súlyrész 5-klór-3-acetamido-kumaran-2-on, 267 térfogatrész 3 n sósav és 200 térfogatrész dioxán elegyét 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot négyszeres mennyiségű vízzel 10 oldjuk, és az oldathoz 50 térfogatrész 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A kivált (VII) képletű 5-klór-2-hidroxi-a-aminofenil-ecetsavat leszívatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 17,8 súlyrész terméket kapunk, amely 186—187 °C-on bomlás 15 közben olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű a-amino-2-20 hidroxi-fenil-ecetsav és származékai előállítására — ahol R hidrogénatomot, halogónatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános kép-25 létű 2-hidroxifenil-ecetsav-laktont — ahol R jelentése a fenti — oldószeres közegben, előnyösen jégecetben —10 ós + 30 °C közötti hőmérsékleten salétromossavval (III) általános képletű kumarandionmonoximmá — ahol R jelentése a fenti — alakítunk, 30 a (III) általános képletű vegyületet 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezés közben valamilyen 2—5 szénatomos alkánsavanhidriddel (IV) általános képletű alkánsavamido-kumaranonná — ahol R jelentése a fenti és 35 Rx

1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten híg ásványi savval elszappanosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerint eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 2-hidroxifenil-ecetsavlaktont + 10 és + 20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk oldószerben salétromossavval. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű alkánsavamido-kumaranon elszappanosítását 90 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános 50 képletű kumarandion-monoxim katalitikus hidrogénezését 5—100 bar, előnyösen 40—60 bar nyomású hidrogéngázzal végezzük. 1 rajz A Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6079/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 3