167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

1672Ó5 15 16 pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-3-dimetilketál 50 ml, nátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 30 percen át keverjük, miközben szobahőmérsékleten melegedni hagyjuk, majd ismételten 0 °C-ra hűtjük, és élénk keverés közben gyorsan 10 ml metil-jodidot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 30 perces keverés után a metil-jodid eltávolítására az oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 25 ml 80%-os ecetsavat adunk, és a kapott ecetsavas oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A terméket víz lassú adagolása útján kristályos csapadék formájában csapjuk ki, majd kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 1,8 g 16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 173—176 °C. 15. példa 16a,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-dion Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 1,5 mólekvivalens lítium-dietil-amid (0,45 ml dietil-aminból előállított) 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 1 g 16a, 17a-dimetil-5a-pregn-9(ll)-3,20-dion-dimetilketál 25 ml, fémnátriummal szárított tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan beadagoljuk. Ezt követően a kapott elegyhez 5 ml vízmentes metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet a 14. példában ismertetett módon feldolgozzuk, így 16a,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3,20-diont kapunk 0,9 grammnyi mennyiségben, mely termék megegyezik a 14. példában ismertetett módon előállított termékkel. 16. példa 16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion 10 g 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-on 100 ml vízmentes toluollal és 50 ml ciklohexanonnal készült oldatát 5 g alumínium-izopropilát 50 ml toluollal készült oldatával kezeljük. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd lehűtjük, és 20 g Rochelle-féle só 50 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A kapott elegyet addig vízgőzdesztilláljuk, míg a desztillátum tiszta nem lesz, majd a terméket szűrjük, szárítjuk, és alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,72 g 16a,17a,21-trimetil-£>regn-4-én-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 165—170 °C. 17. példa 3-etoxi-16a,17a-dimetil-pregna-3,5-dién-20-on 5 g 16a,17a-dimetil-pregn-4-én-3,20-diont 50 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz 5 ml ortohangyasavas etilésztert és 250 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd további 5 ml ortohangyasavas etilésztert adunk hozzá. Ezt követően 1 óra elteltével 2 ml piridint, majd 10 ml 5%-os kálium-karbonát oldatot, végül vizet adunk a reakcióelegyhez. A képződött sárga kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,13 g 3-etoxi-16a,17a-dimetil-pregna3,5-dién-20--ont kapunk. 18. példa 16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion 1,5 mólekvivalens diizopropil-amid-lítium 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 nitrogénatmoszférában 0 °C-on keverés közben 1 g 3-etoxi-16a,17a-dimetil-pregna-3,5-dién-20-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 ml 10 metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson a metil-jodid feleslegét ledesztilláljuk, és a desztillálási maradékot nátriumszulfit-oldatba öntjük. A kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük, mos-15 suk és vizes ecetsavban feloldjuk, majd a kapott oldatot gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. A vízzel végzett hígítás hatására kicsapódó csapadékot kiszűrjük, mossuk, szárítjuk, és szilikagóllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 16a, 17a,-20 21-trimetil-pregn-4-én-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 166—170 °C. 19. példa 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 25 Nitrogénatmoszférában 0 °C-on 2,5 mólekvivalens lítium-diizopropil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 1,0 g 16a,17a-dimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A kapott 30 oldatot 30 perc leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 10 ml metil-jodidot adunk hozzá. További 30 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kicsapódó terméket kiszűrjük, mossuk, szárítjuk és alumínium-oxiddal töltött 35 oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így 16a, 17a-21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 164—165 °C. 20. példa 40 16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dion 0 °C-on 30 g 16a,17a,21-trimetil-5ß-pregn-9(ll)-én-3,20-dion 300 ml kloroformmal és 15 ml ecetsavval készült oldatához keverés közben hidrogénbromid 6 ml ecetsavval készült oldatát adjuk. Ez-45 után 9,3 ml 10%-os kloroformos bróm-oldatot adunk cseppenként a reakcióelegyhez, majd ezután addig adunk 10%-os nátrium-acetát-oldatot az elegyhez, míg az kongóvörös-indikátorral szemben savas kémhatást nem mutat. A szerves fázist ez-50 után metilén-kloriddal hígítjuk, nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. így 45 g 2ß,4ß-dibrom-16a,17a,21-trimetil-5ß-pregn-9(ll)-en-3,20--diont kapunk. A kapott termék teljes mennyiségét 55 nitrogénatmoszférában 45 g kalcium-karbonát és 22,5 g lítium-bromid 900 ml dimetil-acetamiddal készült, folyamatosan kevert szuszpenziójához adjuk, majd a kapott elegyet 10 percen át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, és 5000 ml 60 víz és 90 ml ecetsav kevert elegyébe öntjük. A kicsapódó terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd benzolban feloldjuk, és a kapott benzolos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A megszárított oldatot ezután alumínium-oxiddal töltött oszlopon 65 keresztül bocsátjuk, maid az oszlopot éterrel mos-8