167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására

11 Í672Ö5 12 ket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, majd aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 4,2 g 3ß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-5a-pregn-9(ll)-én-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 156—157 °C. Ha a fentiekben ismertetett eljárást 16a, 17adimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-3-dimetilketálból; 16a-metil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-3-dimetilketálból; 16a-metil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)én-3, 20-dion-3-dimetilketál-17-acetátból; 16a-metil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-3-dimetilketálból; 16a,17a, 21-trimetil-5a-pregn-9(ll)én-3, 20-dion-3-dimetilketátból; 16a,17a,21-trimetil-5 ß-pregn-9( 11) -én-3, 20-dion-3-dimetilketálból; 16a,17a-dimetil-5ß-pregn-9(ll)-en-3, 20-dion-3-dimetilketálból és 6a-fiuor-Í6a, 17a-dimetil-pregn-5-én-3, 20-dion-3-etilénketálból kiindulva megismételjük, akkor 16a,17a,21-trimetil-5a-pregn)-9(ll)én-3, 20-diont (olvadáspontja 173—176 °C; 16a, 21-dimetil-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-diont (olvadáspontja 157—159 °C); 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-17-acetátot (olvadáspontja 198—204 °C); 16a,21-dimetil-17a-hidroxi-5a-pregn-9(ll)-én-3, 20-dion-17-metil-étert (olvadáspontja 189—194 °C); 16ß,17a,21-trimetil-5apregn-9(ll)-én-3, 20-diont (olvadáspontja 170— 172 °C); 16a,17a,21,21-tetrametil-5a-pregn-9(ll)én-3, 20-diont (olvadáspontja 126—133 °C); 16a 17a, 21, 21-tetrametil-5ß-pregn-9(ll)-en-3, 20-diont (olvadáspontja 113—116 °C); 16a,17a,21-trimetil-5ß-pregn-9(ll)-en-3, 20-diont (olvadáspontja 185—189 °C); és 6a-fluorl6a,17a,21-trimetilpregn-5-én-3, 20-diont (olvadáspontja 193,5—197,5 °C)kapunk. 6. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on Nitrogénatmoszférában 10 g 3ß-hidroxi-16a, 17adimetil-21-bróm-pregn-5-én-20-on-3-acetát 250 ml, nátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben cseppenként metilmagnézium-klorid 1,0 n tetrahidrofurános oldatából 35 ml-t adagolunk. Az adagolás befejezése után 5 perccel 50 ml vízmentes metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez, és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. Ezt követően a metil-jodidot ledesztilláljuk, és a lehűtött desztillálási maradékot ammónium-kloridoldatba öntjük. Metanolban kálium-hidroxiddal végzett hidrolízis után kapott termék a 3ß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-pregn-5-én-20-on, 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on és a 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametil-pregn-5-én-20-on elegye. Szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálás eredményeképpen a trimetil és tetrametilszármazék elegyét kapjuk, melyet aceton és hexán elegyéből végzett kristályosítással tisztítva 2,0 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-ont (olvadáspontja 174—177 °C) kapunk, amely termék megegyezik az 1. példában ismertetett módon előállított termékkel. 7. példa 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on Kondenzáló berendezéssel visszafolyatott folyékony ammóniához (400 ml) keverés közben 3,3 g fémnátriumot adunk kis darabokban. Ha a fémnátrium-oldatnak a kék színe eltűnik (ez katalizálható valamilyen vas (III)-só adagolása után), csep-5 penként beadagoljuk 10 g 3ß-hidroxi-16a, 17adimetil-pregn-5-én-20-on 200 ml, fémnátriummal vízmentesített tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1,75 órán át végzett keverés után a reakcióelegyhez 50 ml vízmentes metil-jodid 200 ml tetrahidrofurán-10 nal készült elegyét adagoljuk cseppenként. A kapott oldatot egy éjszakán át keverjük, miközben az ammóniát elpárologni hagyjuk. A maradékot ezt követően 6,0 g ammónium-klorid 200 ml vízzel készült oldatával kezeljük, és a vizes elegyet 500 ml 15 éterrel extraháljuk. A fázisok elkülönítése után a vizes fázist mégegyszer kétszer 250 ml éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres fázisokat híg sósavval, nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. 20 A kapott bepárlási maradékot bór-trifluorid és ecetsavanhidrid elegyével kezeljük, majd a 2. példában ismertetett módon 3-alkohollá hidrolizáljuk. A kapott termék a kiindulási anyag, 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on és kis meny-25 nyiségű 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21, 21-tetrametilpregn-5-én-20-on keveréke, melyből a 6. példában ismertetett módon 3,5 g 3ß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-pregn-5-én-20-on (olvadáspontja 174—177 °C) különíthető el. A kapott termék azonos az 1. 30 példában ismertetett módon előállított termékkel. 8. példa 3ß, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregnán-20-on-11-acetát 35 Nitronégatomszférában —25 °C-on ,1,1 mólekvivalens lítium-diizopropil-amid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 2 g 3ß, llß-dihidroxi-16a, 17a-dimetil-5a-pregnán-20-on-3-tetrahidropiranil-éter-l 1-acetát 20 ml víz-40 mentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A beadagolás után 30 perccel az oldatot —5 °C-ra melegedni hagyjuk, majd az oldathoz 10 ml metiljodidot adunk, és az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően az oldatot csök-45 kentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 80%-os ecetsavban feloldjuk, és egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően víz hozzáadása útján kristályos csapadékot csapunk ki, melyet szűrünk, vízzel mosunk, szárítunk és kristályo-50 sítunk. így 3ß, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregnán-20-on-ll-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 178—181 °C. A fentiekben ismertetett eljárást megismételve, de llß-hidroxi-16a, 17a-dimetil-5a-pregnán-3, 20-55 dion-3-dimetilketál-ll-acetátból kiindulva llß-hidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5a-pregnán-3, 20-dion-11-acetátot (olvadáspontja 158—Í63 °C) kapunk. 9. példa 60 3a, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5ß-pregnán-20-on-ll-propionát és 3a, llß-dihidroxi-16a, 17a, 21-trimetil-5/?-pregnán-20-on-Íl-izo-butirát Nitrogénatmoszférában —25 °C-on 2,2 mólekvivalens lítium-diizopropil-amid tetrahidrofuránnal 65 készült oldatához keverés közben 2 g 3a, llß-di-6