167205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-alkilezett pregnánok előállítására
167205 23 24 tot és 1,94 g diklór-dicián-kinont. A kapott oldaton hidrogén-klorid-gázt vezetünk keresztül, míg csapadék kezd kiválni, majd a reakcíóelegyet további 20 percen át állni hagyjuk. A képződött csapadékot szűrés útján elkülönítjük, és a szűrletet vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A terméket éterrel extraháljuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. így amorf csapadék formájában 2 g llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetü-pregna-4,6-dién-3,20-dion-propionátot kapunk. 33. példa llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,6--trién-3,20-dion 1,8 g llß-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-4,6--dién-3,20-dion-ll-propionát 40 ml, 1,3 g diklór-dicián-kinont tartalmazó dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A lehűtött reakcíóelegyet a 21. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és így llß-hidro-xi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4,6-trién-3,20-dion-11-propionátot kapunk, melynek olvadás-pontja 180—189 °C. 34. példa a) 3ß,lla-dihidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21--trimetil-pregnán-20-on-diacetát A 4. példában ismertetett módon előállított nyers 3ß,lla-dihidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-5-en-20-onból 22 g-ot feloldunk 220 ml kloroformban, majd a kapott oldatot 22 ml perecetsavval és 2,2 g nátrium-acetáttal 1 órán át keverjük. Ezután a perecetsav feleslegét nátrium-szulfit-oldat adagolása útján megsemmisítjük, és az elegyet fázisaira szétválasztjuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyúlós maradékot acetilezzük, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan és metanolból végzett kristályosítással tisztítjuk. így 10,5 g 3ß,lla-dihidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-diacetátot kapunk, melynek olvadáspontja 179—183 °C. b) 3ß,5a,lla-trihidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21--trimetil-pregnán-20-on-3,ll-diacetát 50 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben feloldunk 5 g 3ß,lla-dihidroxi-5a,6a-epoxi-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-diacetátot, és a kapott oldatot bórtrifluorid-éter komplex vegyületből 5 ml-rel, majd 4 ml 9n dietilén-glikol-dimetil-éteres hidrogén-fluorid-oldattal kezeljük. 5 perc elteltével a reakcíóelegyet 500 ml, 5 g nátrium-acetátot tartalmazó vízbe öntjük. A képződő terméket kiszűrjük és megszárítjuk. így amorf szilárd anyag formájában 5,2 g 3ß,5a,lla-tri-hidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21--trimetil-pregnán-20-on-3,11-diacetátot kapunk, mely nem kristályosítható. c) 3ß,5a,lla-trihidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-ll-acetát 50 ml etanolban és 5 ml 70%-os perklórsavban feloldunk 5,2 g 3ß,5a,lla-trihidroxi-6ß-fiuor-16a,-17a,21-trimetil-pregnán-20-on-3,ll-diacetátot. 3 óra elteltével a reakcióelegyet nátrium-acetáttal pufferoljuk, majd betöményítjük és 250 ml vízbe öntjük. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot semlegesre mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és így színtelen gumiszerű termék alakjában 4 g 3ß,5a,-5 lla-trihidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-ll-acetátot kapunk. d) 5a,lla-dihidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregnán-3,20-dion-ll-acetát 10 3ß,5a-trihidroxi-6ß-nuor-16a,17a,21-trimetil-pregnán-20-on-ll-acetát 20 ml acetonnal készült oldatát 3 ml 8 n krómsav-oldattal kezeljük cseppenként keverés és külső hűtés közben. Az oxidáció befejeződése után a reagens feleslegét metanol ada-15 golása útján elbontjuk, és a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, amikoris nyúlós csapadék képződik, melyet m etilén-klorid és éter elegye vei a vizes oldatból extrahálunk. A mosott és szárított extraktumot szárazra pároljuk, és így kezelhetetlen gumi-20 szerű anyag formájában 5a,lla-dihidroxi-6ß-fluor- 16a, 17a,2 l-trimetil-pregnán-3,20-dion-11-acetátot kapunk 3,8 grammnyi mennyiségben. e) 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion-acetát 25 20 ml ecetsavban feloldunk 3,8 g 5a,lla-dihidroxi-6ß-fluor-16a,17a,21-trimetil-pregnan-20-on-11-acetátot, ós a kapott oldaton 10 percen át sósavgázt vezetünk keresztül. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át állni hagyjuk, majd 250 ml 30 vízbe öntjük, és a vizes elegyből a terméket metilén-klorid és éter elegyével extraháljuk. Az extraktumot semlegesre mossuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 35 majd aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. így 2,8 g 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 174—178 °C. 40 35. példa 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-acetát 2,7 g 6a-fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregn-4-én-3,20-dion-acetát 30 ml benzollal ké-45 szült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk 1,7 g 2,3-diklór-5,6-dicián-benzo-kinonnal. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A nyers terméket alumínium-oxiddal töltött rövid oszlopon 50 kromatografáljuk, majd kristályosítjuk. így 1,75 g 6a-fluor-lla-bidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-dién-3,20-dion-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 136—144 °C. 55 36. példa 6a-fluor-l la-hidroxi- 16a, 17a,21-trimetil-pregna-1,4--dién-3,20-dion 30 ml metanolban feloldunk 1,6 g 6a-fíuor-lla-hidroxi-16a, 17a,21-trimetil-pregna- l,4-dién-3,20-60 -dion-acetátot, majd a kapott oldatot 0,5 g kálium-karbonáttal visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, megsavanyítjuk, vízbe öntjük, és a képződő csapadékot kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. így 1,4 g 6a-65 -fluor-lla-hidroxi-16a,17a,21-trimetil-pregna-l,4-12
