167203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(4-fenil-piperazino)-etil]-indolinok előállítására

3 167203 4 torosaktivitás-csökkenést előidéző dózistartományt. A motorosaktivitás csökkenésének a trankvilláns hatás meghatározására való felhasználását az alábbi közlemények ismertetik: W. D. Gray, A. C. Osterberg és C. E. Rauh; Archives Internationales et de Therapie, 134, 198. o. (1961) es W. J. Kinnard és C. J. Carr, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 121, 354. o. (1957). A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A kiindulási vegyületek előállítását az 1—4. példákban, a találmány szerinti eljárást az 5. és 6. példákban szemléltetjük. 1. példa l-acetil-5-nitro-3-indolinecetsav 34,21 g (0,16 mól) l-acetil-3-indolinecetsav [J. Org. Chem., 28, 2794 (1963)] és 450 ml jégecet keverékéhez keverés közben hozzáadunk 15 °C hőmérsékleten 233 ml 90%-os füstölgő salétromsavat. A salétromsavat cseppenként adagoljuk a keverékhez. A kapott oldatot 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 1100 g zúzott jégre öntjük. A kivált szilárd terméket kiszűrjük. 32,25 g világos sárga kristályos anyagot kapunk, amely 208—211 °C-on olvad. 2. példa l-acetil-5-nitro-3-indolin-etanöl 29,43 g (0,118 mól) l-acetil-5-mtro-3-indolin-ecetsav 500 ml tetrahidrofuránnal készített keverékéhez 45 perc alatt, keverés közben hozzácsepegtetünk 120 ml 1 mólos tetrahidrofurános diboránoldatot. A kapott oldatot 90 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután 25 ml vizet csepegtetünk hozzá. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradókot etilacetát ós nátriunikarbonát-oldat között megosztásnak vetjük alá. A szerves fázist nátriumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson addig töményítjük be, míg sárga kristályok válnak ki az oldatból. A szilárd terméket etilacetát-heptán-elegyből átkristályosítjuk. Sárga kristályos terméket kapunk, amely 139—141 °C-on olvad. 3. példa l-acetil-5-nitro-3-indolin-etanol-p-toluolszulfonát 1,0 g (0,0040 mól) l-acetil-5-nitro-3-indolin-etanol és 1,5 g (0,0080 mól) p-toluolszulfonilklorid 20 ml piridinnel készített oldatát 0 °C hőmérsékleten tartjuk 18 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, azután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot n sósavval mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk, l-acetil-5--nitro-3-indolin-etanol-p-toluolszulfonátot kapunk, amely 118—120 °C-on olvad. 4. példa l-acetü-3-{2-[4-(o~metoxifenil)-piperazino]-etil}-5 -nitro -indolin 2 rajz, A Kiadásért felel: a Közg: 1,3 g (0,0033 mól) l-acetil-5-nitro-3-indolin-etanol-p-toluolszulfonát és 1,3 g (0,0068 mól) l-(o-metoxifenil)-piperazin 25 ml toluollal készített oldatát 72 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt 5 keverés közben, azután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk ós n sósavval extraháljuk. A savas oldatot 10 normál vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetát-10 tal extraháljuk. Az extraktumot magnóziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük ós bepároljuk. A sárga olajszerű maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk szintetikus magnéziumoxid-szilíciumdioxid töltetű oszlopon. Tiszta l-acetil-3-15 -{2- [4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-nitro-indolint kapunk, amely 141—143 °C-on olvad. 5. példa l-acetll-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-20 -etil}-5-amino-indolin 1,0 g (0,0024 mól) l-aeetil-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-nitro-indolin 0,20 g 83%-os platinaoxid, 20 ml 6 n sósav ós 50 ml etanol keve-25 rékót egy órán át rázzuk hidrogénben. Ezután a katalizátort kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot víz és metilónklorid között megosztásnak vetjük alá, és a vizes fázist elválasztjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénklorid-30 dal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük és bepároljuk. l-acetil-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-amino-indolint kapunk sárga olaj alakjában. 35 6. példa 3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-amino-indolin-hidroklorid 40 0,90 g (0,0023 mól) l-acetil-3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-amino-indolín 20 ml 6 n sósavval készített oldatát vízfürdőn melegítjük 30 percig. Ezután az oldatot aktív, szénnel derítjük és bepároljuk. A maradékot éterrel elpépesítjük és 45 szűrjük. 0,63 g 3-{2-[4-(o-metoxifenil)-piperazino]-etil}-5-amino-indolin-hidrokloridot kapunk, amely 185—195 °C-on olvad bomlás közben. 50 Szabadalmi igénypont Eljárás az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol R5 rövidszénláncú alkoxi-csopor-55 tot jelent, azzal jellemezve, hogy egy VIII általános képletű vegyületet, ahol Y rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent, és R5 jelentése a fenti, egy fémmel és egy ásványi savval vagy katalitikusan redukálunk, majd a kapott IX általános képletű amino-60 vegyületből, ahol R5

és Y jelentése a fenti, az y-csoportot savas hidrolízissel lehasítjuk. 7 képlettel ági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 2 76.6079/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató