167202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- származékok előállítására
167202 seggel juttatjuk a szervezetbe a kívánt hatás eléréséig. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának első lépésében a (II) általános képletű vegyületeket — ahol (c),R4ésR 5 jelentéseafenti,ésR 2 ' hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoportot jelent — bázis katalizátor jelenlétében (III) általános képletű triészterekkel reagáltatjuk — ahol (a) és p jelentése a fenti, és R' és R6 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: A megfelelő di-rövidszénláncú alkil-bróm-malonátot, például dimetil-bróm-malonátot (az „Organic Syntheses" Coll. Vol. 1, 245. oldalon (2. kiadás, kiadó: A. H. Blatt, John Wiley and Sons, New York, N. Y. 1956) dietil-brómmalonát előállítására ismertetett módszer szerint kapott termék) alkálifém-rövidszénláncú alkoxid rövidszénláncú alkanolos oldatában, előnyösen metanolos nátriummetoxid-oldatban akroleinnel kondenzáljuk. A reakcióban akrolein helyett (rövidszénláncú alku) —CH = CH—CHO képletű a,ß-telitetlen aldehideket (lásd: „Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds", kiadó: S. Coffey, le. kötet, 2. kiadás, 48—51. oldal), például krotonaldehidet, 2-hexenált vagy hasonló vegyületeket, továbbá y-(rövidszénláncú alkanoiloxi)-krotonaldehideket, előnyösen y-acetoxi-krotonaldehidet [y-acetoxi-krotonaldehid-diacetál (lásd: H. Schmid és E. Grob: Helv. Chim. Acta 32, 77. (1949)) és egy ekvivalens víz rövidszénláncú alkanolban végrehajtott reakciójával előállított termék] is felhasználhatunk. Ebben a lépésben (V) általános képletű ciklopropánaldehid-származékokat, azaz di-rövidszénláncú alkil-2-formü-ciklopropán-l,l-dikarboxüátot, illetve a megfelelő 3-rövidszénláncú alkanoiloximetil-vegyületeket kapjuk. A kondenzációs reakciót a J. Org. Chem. 24, 1536. (1959) szakcikkben leírt körülmények között végezhetjük (az idézett szakcikk a 2-formil-ciklopropán-l, 1-dikarbonsav-dietilészter és a megfelelő 3-metil-vegyület előállítását ismerteti). A fenti eljárással kapott (V) általános képletű vegyületeket ezután alkálifémhidrid, előnyösen nátriumhidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, előnyösen dimetoxietánban valamely (AlkO)2 POCH 2 CO—(c)^CH 3 általános képletű Wittig-reagensből — ahol (c) és Alk jelentése a fenti — előállított iliddel reagáltatjuk. Wittig-reagensként célszerűen dimetil-2-oxoalkil-foszfonátokat alkalmazunk. A reakcióelegyet vizes savval, előnyösen vizes ecetsavval megsavanyítjuk, vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Termékként (VI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R2' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkánoiloximetil csoport. A reakcióban felhasználásra kerülő Wittig-reagensek egy része ismert; a dimetil-2-oxo-heptil-foszfonát előállítását például a J. Am. Chem. Soc. 90, 3247. (1968) szakcikk írja le. A még új Wittigreagenseket E. J. Corey és G. T. Kwiatkowski módszerével (J. Am. Chem. Soc. 88, 5654. (1966)) állíthatjuk elő, a megfelelő rövidszónláncú alkil-5 alkanoát vagy rövidszénláncú alkil-alkenoát és di-rövidszénláncú alkil-a-litio-metánfoszfonát felhasználásával. Az (V) általános képletű vegyületek és az ilidek reakcióját a következőképpen végezzük: a Wittig-10 reagenst körülbelül 5—10 súlyrész aprotikus oldószerben, előnyösen dimetoxietánban oldjuk, és az oldatot keverés közben, lassú ütemben körülbelül 1 ekvivalens alkálifémhidrid, előnyösen nátriumhidrid körülbelül 150 rész aprotikus oldószerrel 15 készített szuszpenziójához adjuk. Az adagolást nitrogénatmoszférában végezzük. Az adagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10—60 percig, előnyösen körülbelül 30 percig keverjük, majd az így kapott oldathoz, amely a megfelelő ilidet tar-20 talmazza, lassú ütemben hozzáadjuk 3/4—1 ekvivalens, előnyösen körülbelül 0,85 ekvivalens (V) általános képletű ciklopropánaldehid-származék 5—10 súlyrész, előnyösen körülbelül 8 súlyrész aprotikus oldószerrel, előnyösen dimetoxietánnal 25 készített oldatát. Az adagolást szobahőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletű vegyület oldatát 5—30 perc alatt, előnyösen körülbelül 10 perc alatt adagoljuk be, és az elegyet további 10—60 percig, előnyösen 30 percig keverjük. Ezután a reakció-30 elegyet vizes savval, előnyösen vizes ecetsavval megsavanyítjuk, vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen dietiléterrel extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 35 Termékként (VI) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol (c) jelentése a fenti, R4 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és R2 ' jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkanorloximetil-csoport. 40 Azokat a (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2' hidrogénatomot és (c) —(CH 2 ) q csoportot jelent, és q értéke a korábbiakban megadott a következő eljárással is előállíthatjuk: A CICH = CHCO(CH2 ) n CH 3 általános képletű klór-45 vinilketonokat, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, fölös mennyiségű, például 2—5 mólekvivalens di-rövidszénláncú alkilaminnal, előnyösen 40%-os vizes dimetilaminnal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten tart-50 juk. A kapott aminovinil-ketont ezután vinil-magnézium-halogeniddel, előnyösen vinil-magnéziumbromiddal reagáltatjuk közömbös oldószer, előnyösen vízmentes tetrahidrofurán vagy éter jelenlétében. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 55 a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 30—60 percig folytatjuk. A reakció termékeként CH2 =CHCH = CHCO(CH 2 ) n CH 3 általános képletű dienonokat kapunk, ahol n értéke 1 és 6 közötti 60 egész szám. A fenti dienonokat úgy is előállíthatjuk, hogy a fent ismertetett aimnovinil-ketonokat lítiumacetiliddel vagy acetilén-Grignard-reagenssel, például etinil-magnézium-bromiddal, vagy előnyösen lítium-acetilid — etiléndiamin komplexszel reagál -65 tatjuk. A reakciót közömbös oldószerben, előnyösen 4
