167202. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxiprosztaglandin- származékok előállítására
167202 A 3 455 992 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölttel azonos eljárást ismertet a Tetrahedron Letters (1967) 5. közlemény. A Tetrahedron Letters 1639 (1969) közlemény ós az 1 953 232 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat fotoaddíciós eljárást ismertet a prosztaglandin-alapváz kialakítására. E módszer szerint a megfelelő a,ß-telitetlen ketont fotokatalizált addíciós reakcióban a megfelelő klórvinilketonnal kondenzálják, majd a kapott terméket egy további reakciósorozattal a kívánt prosztaglandinszármazékká alakítják. Az eljárás hátránya, hogy a fotoaddíciós reakció végrehajtásához igen bonyolult berendezésre van szükség, és a kívánt prosztaglandin-származékok — a korábban ismertetett módszerekhez hasonlóan — csak bonyolult, többlépéses szintézissel állíthatók elő. Az 1 097 553 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a 11-dezoxi-prosztaglandin-származékokat természetes prosztaglandin-származékokból kiindulva állítják elő. Az eljárás során a PGE2 szerkezetű kiindulási anyagokat sav jelenlétében vízelvonásnak vetik alá, majd a kapott 11-dezoxi-PGA2 közbenső termékeket szelektív hidrogénezéssel 11-dezoxi-PGE- és 11-dezoxi-PGF-származékokká alakítják. E szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását is ismerteti, amelyekben (a) —CH2CH 2 — csoportot, (b) transz— —CH = CH— csoportot, (c) —(CH2 ) q — képletű csoportot, R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot és R1 és R 2 hidrogénatomot jelent, p értéke 3, és q értéke 4. Az eljárás hátránya, hogy kiindulási anyagként nehezen hozzáférhető természetes prosztaglandin-származékokat igényel. Összefoglalva megállapíthatjuk tehát, hogy a 11-dezoxi-prosztaglandin-származékok előállítására szolgáló ismert eljárások munkaigényes, igen sok lépésből álló módszerek, vagy nehezen hozzáférhető kiindulási anyagokat igényelnek. A találmány tárgya új eljárás 11-dezoxi-prosztaglandin-származókok előállítására. A találmány szerinti eljárással a 11-dezoxi-prosztaglandin-származékokat néhány reakciólépésben, egyszerű és gazdaságos módszerrel állíthatjuk elő. A szükséges kiindulási anyagok kereskedelemben kapható, könnyen beszerezhető vegyületekből egyszerűen előállíthatók, és a képződött (IVa) és (IVb) általános képletű közbenső termékek egyetlen lépésben a kívánt konfigurációjú oldalláncot tartalmazó 11-dezoxi-prosztaglandin-származékokká, illetve azok homológjaivá alakíthatók. Az eljárás általánosan alkalmazható a 11-dezoxi-PGEj^—, —PGE2 — és -PGE3 -vegyületek, azok 11-szubsztituált származékainak és homológjainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ismert redukciós eljárással egyszerűen átalakíthatók a megfelelő PGF-sorbeli vegyületekké. A találmány szerint a 9-es és 15-ös helyzetben oxigéntartalmú csoportot hordozó prosztánsavszármazékokat az ismert módszerektől merőben eltérő eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás alapját az a meglepő felismerés képezi, hogy a megfelelően szubsztitualt ciklopropán-l,l-dikarbonsav-dialkilészter-származékok megfelelően szubsztitualt malonsav-dialkilészterekkel kondenzálva a megfelelő ciklopentán-2-on-l,3-dikarbonsavészter-származékokká alakíthatók. Az utóbbi vegyületek ezután a 2-es és 3-as helyzetben megfelelő transz-helyzetű csoportokkal szubsztitualt 5 ciklopentán-1-on-származékokká alakíthatók. E vegyületek az oldalláncban a kívánt helyettesítőket vagy telítetlen kötéseket hordozzák. A J. Chem. Soc. 3616. (1952) és az Ann. Chim. (Rome) 50, 750 (1960) (Chemical Abstracts 55, 10 3463 (1961)) közleményekben már ismertették ciklopropán-1,1-dikarbonsavészter-származékok és malonsav-dialkilészterek kondenzációját. A találmány szerinti eljárás abban tér el az ismert módszertől, hogy a találmány szerinti eljárással a köz-15 benső termékként kapott trikarbonsavészter dekarboxilezésével olyan 2,3-diszubsztituált-ciklopentán-1-on-származékok állíthatók elő, amelyekben a 2-es és 3-as helyzethez kapcsolódó, reakcióképes csoportokat hordozó oldalláncok egymáshoz 20 képest transz-konfigurációban helyezkednek el. Az ismert eljárással ilyen típusú oldalláncok nem építhetők be a molekulába. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol 25 (a) jelentése —CH2 CH 2 —, cisz~CH = CH— vagy —C= C— csoport, p értéke 2, 3 vagy 4, (b) jelentése transz—CH = CH— csoport, (c) jelentése —(CH2 )<j— képletű csoport, ahol q értéke 3,4, vagy 5 R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú 30 alkil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom és R 2 jelentése hidrogénatom vagy hidroximetil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. A képletekben (a), (c) és 35 p jelentése a fenti, R' rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R2 ' hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoportot jelent, R4 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy éterképző védőcsoport, célszerűen tetra-40 hidropiran-2-il-csoport, R6 jelentése röcidszénláncú alkil-csoport és R' jelentése hidrogénatom. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás során a (II) általános képletű vegyületeket bázikus katalizátor jelenlétében (III) általános képletű triészte-45 rekkel kondenzáljuk. A kondenzáció során (IVa) vagy (IVb) általános képletű ciklopentanon-triésztereket kapunk. A (IVb) általános képletű laktonszerkezetű triészter-vegyület az R2 helyén rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoportot tartalmazó 50 (II) általános képletű vegyületekből alakul ki. Ha olyan (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületeket kaptunk, amelyekben R5 védőcsoportot jelent, a védőcsoportot savas kezeléssel lehasítjuk, és így az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó 55 (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületekhez jutunk. A (IVa) vagy (IVb) általános képletű vegyületeket ezután vizes közegben bázissal kezeljük. Az utóbbi reakcióban R helyén hidrogénatomot 60 tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A kapott termékeket kívánt esetben észtereikké — azaz R helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó származékaikká — alakíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) 65 általános képletű aldehideket — ahol R2 ' jelentése 2
