167201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-nitroimidazo [1,2 B] piridazin-származékok előállítására
167201 15 16. példa 6-Izopropiloxi-3-nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin előállítása A 11. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy n-butanol helyett 100 ml izopropanolt használunk fel. A terméket 200 ml metanolból átkristályosítjuk. 4,5 tiszta terméket kapunk, op.: 154—157 °C. Elemzés a C9 H 10 N 4 O 3 képlet alapján: számított: 0=48,65% H=4,54% N=25,22%; talált: C=48,61% H = 4,43% N = 25,47%. 17. példa 6-Metoxi-3-nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazint tartalmazó kemény zselatin kapszulák előállítása Összetétel: g/1000 kapszula 6-Metoxi-3-nitro-imidazo [ 1,2-bJ-piridazin 200,0 Laktóz 900,0 Magnéziumsztearát 10,0 A komponenseket összekeverjük, majd a keveréket megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Egy-egy kapszula 200 mg hatóanyagot tartalmaz. 18. példa 6-n-Butoxi-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazint tartalmazó tabletták előállítása 16 Összetétel: g/1000 tabletta 6-n-Butoxi-3-nitro-imidazo [ 1,2-b J-piridazin 100,0 Kukoricakeményítő (USP minőségű) 300,0 Kalcium-hidrogénfoszfát 2150,0 Magnéziumsztearát 600,0 A komponenseket gondosan összekeverjük, majd ismert módon tablettákká préseljük. Egy-egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz. 19. példa 6-Dimetilamino-3-nitro-imidazo [1,2-b Jpiridazin előállítása „A" módszer: 6 g 6-klór-3-nitro-imidazo[l,2-b]piridazin (J. Kobe és munkatársai idézett módszerével előállított termék) 250 ml forró etanollal készített szuszpenziójába keverés közben, 30 percig dimetilamin-gázt vezetünk. Ezután a reakcióelegyet zárt lombikba helyezzük, és 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált sárga csapadékot elkülönítjük, és etanolból átkristályosítjuk. 4,7 g tiszta terméket kapunk; op.: 186—188 °C. „B" módszer: 6-Klór-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin dimetilformamiddal készített oldatát 2—3 napon át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot a fent ismertetett módon tisztítjuk. Elemzés a C8 H 9 N 5 0 2 képlet alapján: N= 33,80%; N = 33,82%. számított: 0=46,37% H = 4,38% talált: C=45,95% H=4,44% 5 „C" módszer: 2 mól ekvivalens 70%-os salétromsav és 25 súlyrész tömény kénsav elegyéhez jéghűtés és keverés közben, lassú ütemben 1 ekvivalens 6-dimetilamino-imidazo[l,2-b]piridazint adunk. A reakcióelegyet 10 szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 500 súlyrész jeges vízre öntjük. Az élénksárga oldatot tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, majd a kapott nyers terméket a fenti módon tisztít-15 juk. 20. példa 6-(4-Metil-l-piperazinil)-3-nitro-imidazo[l,2-bJ-piridazin előállítása 20 5 g 6-klór-3-nitro-imidazo[ 1,2-b jpiridazin, 5 g N-metil-piperazin és 250 ml 2-metoxi-etanol elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, 25 és a maradékot 100 ml víz és 3 ml 10 n nátriumhidroxid-oldat elegyével összerázzuk. Az oldhatatlan sárga csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 3,2 g tiszta, 151—152 °C-on olvadó terméket kapunk. 30 Elemzés a Cn H 14 N 6 0 2 képlet alapján: számított: 0=50,37% H = 5,38% N = 32,05%; talált: 0=50,01% H = 5,35% N=31,79%. 35 21. példa 6-Dietilamino-3-nitro-imidazo [ 1,2-b jpiridazin előállítása 40 2 g 6-klór-3-nitro-imidazo[ 1,2-b Jpiridazin, 1,6 g dietilamin és 50 ml etanol elegyét 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot azonos mennyiségű víz ós kloroform 45 között megosztjuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd a kloroformot eltávolítjuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,2 g tiszta, 139—141 °C-on olvadó terméket kapunk. 50 Elemzés a C10 H 13 N 5 O 2 képlet alapján: számított: C=51,05% H = 5,57% N = 29,77%; talált: 0 = 50,60% H = 5,42% N = 29,75%. 55 22. példa 6-Metilamino-3-nitro-imidazo [ 1,2-b Jpiridazin előállítása 60 A 19. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy dimetilamin helyett metilamin-gázt vezetünk az elegybe. A termék 2-metoxi-etanolból végzett átkristályosítás után 324 °C fö-65 lötti hőmérsékleten bomlik. Hozam: 5,8 g.
