167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
17 167193 18 3 óra alatt, -25 C°-on. Az elegyhez ezután 2,8 ml tetrahidrofuránt és 1,4ml vizet adunk. Akivált csapadékot szűrjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. 3,545 g terméket kapunk, amely a (XII) képletnek felel meg, 5 azonban a -C=C- csoport helyén cisz-CH=CH-csoportot tartalmaz, és a diolos hidroxil-csoportok tetrahidropiraniléter-csoport formájában vannak jelen. Rf = 0,58 (1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel eluálva). l0 9. 12,7 g trifenil-4-karbaxi-butü-foszfóniumbromidból 2,69 g 50%-os nátriumhidrid és 10 ml dimetilszulfoxid reakciójával előállított Wittig-reagenshez 3,545 g, a 8. lépésben kapott termék 15 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3,5 órán át 25 C°-on keverjük, majd 15C°-ra hűtjük, és 10 g nátriumhidrogénszulfát 30 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, 20 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 3,16 g dl-PGF3a -bisz-tetrahidropiranilétert kapunk. Rf = 0,42 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú metanol-diklórmetán eleggyel eluálva). 25 10. A 9. lépésben kapott terméket 4 órán át 40C°-on 36 ml ecetsav, 18 ml víz és 5,4 ml tetrahidrofurán elegyével kezeljük. A terméket szilikagélen kromatografáljuk. 0,36 g (XIII) képletű dl-PGF3a4 kapunk. R f = 0,30 (szilikagél-vékony- jo rétegen, 90: 20 : 50 :100 térfogatarányú etilacetát-ecetsav-Skellysolve B-víz elegy felső fázisával eluálva). A termék trimetilszilil-származékának tömegspektrumában 625,3566 értéknél jelenik meg maximum. NMR-spektrum sávjai: 6 = 0,96, 3,8-4,3, 35 5,1-6,2. B) eljárásváltozat: 1. Az A) eljárásváltozat 1. lépésében leírt 40 módon előállított 1,0 g (VII) képletű vegyület, 3,0 ml terc-butanol és 3,0 ml tetrahidrofurán elegyét 2 óra alatt, 15-20 C°-on 1,76 ml 2,6 mólos N-metil-morfolinoxid-hidrogénperoxid komplex, 5,3 mg ozmiumtetroxid, 3,6 ml terc-butanol és 45 2 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk. Areakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd az elegyhez 30 perc alatt 80 Ing nátriumhidrogénszulfit 7 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos 50 maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 0,93 g (X) képletű vegyületet kapunk, amelynek infravörös abszorpciós spektrumában 3440, 1765, 1230, 1185, 1045 és 920 cm-1-értéknél jelenik meg maximum. 55 2. Az 1. lépésben kapott (X) képletű vegyület és 20 ml 100%-os hangyasav elegyét 5,5 órán át 25C°-on tartjuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot foszfát- 60 puffer (pH = 6,8) és körülbelül 10% nátriumhidrogénkarbonát elegyével kezeljük, és a vizes elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként '95%-os 65 hozammal kapjuk a (XI) képletű vegyületet, amely azonos az A) eljárásváltozat 4. lépésében kapott termékkel. 3. A kapott terméket ezután az A) eljárásváltozat 5-10. lépéseiben leírt módon dl-PGF3tt -vá alakítjuk. C) eljárásváltozat 1. 1,0 g, az A) eljárásváltozat 2. lépésében előállított (VIII) képletű epoxid-vegyületet 10 ml 100%-os hangyasavban oldunk, és az oldatot 2-3 órán át mintegy 25 C°-on keverjük. Eközben a reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követjük. Ezután az elegyhez 20ml In nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal extraháljulc, a szerves oldatot 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,3 g (XI) képletű vegyületet kapunk, amely azonos az A) eljárásváltozat 4. lépésében kapott termékkel. 2. A kapott terméket ezután az A) eljárásváltozat 5—10. lépéseiben leírt módon PGF3a -vá alakítjuk. D) eljárásváltozat 1. 0,93 g, a B) eljárásváltozat 1. lépésében előállított (X) képletű vegyület, 15 ml piridin és 1,8 ml metánszulfonilklorid elegyét 20 órán át 0C°-on tartjuk, majd az elegyhez 2,0 ml jeges vizet adunk. Az elegyet diklórmetánnal hígítjuk, jéghideg 1 n sósavoldattal, 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 1,64 g olajos (XIV) képletű vegyületet kapunk (R9 = metil), Rf = 0,89 (szilikagél-vékonyrétegen 15:85 arányú aceton-diklórmetán eleggyel eluálva). 2. Az 1. lépésben kapott termék, 6 ml aceton és 3 ml víz elegyét 10 órán át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetánban felvesszük, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Elsőként a kevésbé poláros 150-konfigurációjú (IX) képletű alkenin-diol oldódik le. 0,193 g terméket kapunk, Rf = 0,45 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal eluálva). A későbbi frakciókból 0,205 g polárosabb 15a-konfigurációjú (IX) képletű alkenin-diolt különítünk el, Rf = 0,36 (szilikagél-vékonyrétegen etilacetáttal eluálva). 3. A 2. lépésben kapott (IX) képletű vegyületet ezután az A) eljárásváltozat 6-10. lépéseiben leírt módon dl-PGF3a-vá alakítjuk. E példában valamennyi kiindulási anyagot racém elegy formájában használtuk fel, és racém közbenső termékeket, illetve racém végterméket állítunk elő. 9
