167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
9 167193 10 A fenti eljárással rezolválhatók a (VI) és (IV) képletű vegyületek is. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban ismertetett infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 421 infravörös spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan (tiszta) mintákat használtunk fel. Az NMR spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren vettük fel, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával. A cirkuláris dikro^zmus görbéket Cary 60 kiíró spektropolariméteren vettük fel. A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdjük, amikor az eluátumfront eléri az oszlop alját. A) példa (I) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) 318 g vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot 223,5 g biciklo[2,2,l]hepta-2,5-dién 1950 ml diklórmetánnal készített oldatában szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz erélyes keverés közben 6 g nátriumacetátot tartalmazó 177 ml 25,6%-os perecetsavat adunk. Az adagolás kb. 45 percet vesz igénybe, ezalatt az elegyet 20-26 C°-on tartjuk. Az elegyet további 2 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. Körülbelül 81 g így kapott folyadékhoz 5 ml ecetsavat és 200 ml diklórmetánt adunk, az elegyet 5,5 órán át keverjük, majd betöményítjük, és a maradékot desztilláljuk. 73 g végterméket kapunk, fp.: 69-73 C°/30 Hgmm. NMR spektrum sávjai: 5 = 5,9 és 9,3 (dublett). Az (I) képletű biciklusos aldehid exo-módosulatát ismert módon, a 69/4809 sz. Dél-Afrikai Köztársaság-beli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő. 1. példa (II) általános képletű vegyület, ahol Rx és R 2 együtt -CH2 CH 2 - csoportot, a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent 216 g, az A) példa szerint előállított (I) képletű vegyület, 150 g etilénglikol és 0,5 g p-toluolszulfonsav 1 liter benzollal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk. A vizet azeotrop desztillációval elválasztjuk, és Dean-Stark feltétben gyűjtjük össze. 20 óra alatt 29 ml víz válik le. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 0,3 g nátriumkarbonáttal kezeljük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az 55-60 C°/3-4 Hgmm forráspontú frakciót éter és víz között megoszlatjuk. Az éteres fázist vízzel extraháljuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 70 g halványsárga, olajos terméket kapunk. NMR spektrum sávjai: 5 = 1,1, 1,6-2,9, 5 3,5-4,2, 4,42 és 5,3-6,0. 2. példa 10 (III) általános képletű vegyület, ahol Rj és R2* együtt —CH2 CH 2 — csoportot jelent, Rí 0 és Rí x klóratomot jelentenek, és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelöl 15 56 g, az 1. példa szerint előállított (II) általános képletű vegyület és 80 g trietilamin 300 ml Skellysolve B-vel (izomer-hexán-elegy) készített oldatát keverés és visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatba 3 óra alatt 100 g diklóracetilklorid 20 Skellysolve B-vel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrőlepényt Skellysolve B-vef mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot vízzel, 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes 25 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 91 g terméket kapunk. A szűrőlepény és a vizes mosófolyadékok feldolgozásával további 13 g terméket különítünk el. 30 Egy másik eljárásváltozat szerint a trietilamint a (II) általános képletű vegyület és a diklóracetilklorid oldatához adjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a trietilamint és a diklóracetilkloridot egyszerre adagoljuk külön-külön tartályból a (II) általános 35 képletű vegyület Skellysolve B-vel készített oldatához. A termék fizikai állandói a következők: Rf = 0,75 (vékonyrétegkromatogram, 10% acetont tartalmazó benzol), NMR spektrum: jellemző sáv 40 Ő = 4,34-nél, IR spektrum: jellemző sáv 1805cm_1 -nél. 3. példa 45 (IV) általános képletű vegyület, ahol R^ és R 2' metil-csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent 50 104 g, a 2. példában kapott (III) általános képletű vegyület 1 liter vízmentes metanollal készített oldatához 100 g ammóniumkloridot, és kis részletekben cinkport adunk. Az elegyet 60 C°-ra hagyjuk melegedni. 200 g cink beadagolása 55 után a reakcióelegyet 80 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal és 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, és az 60 elegyet szűrjük. A díklórmetános oldatot 5%-os, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olajos anyagként 56 g terméket kapunk, a termék infravörös abszorpciós spektrumában 1760cm-1 -nél 65 maximum jelenik meg. 5
