167193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
3 167193 4 szérum túlzott lipoidtartalmával összefüggő állapotok - például érelmeszesedés, embólia — kezelésére alkalmazható. Ezekben az esetekben a hatóanyagot szisztemikusan — például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután úton vagy nyújtott hatású steril implantációs készítmények formájában — adjuk be. A hatóanyagot a kezelendő egyed testsúlyától, korától, egészségi állapotától,! valamint az adagolás módjától és gyakoriságától függően általában napi körülbelül 0,005-20 mg/testsúly kg dózisban adjuk be. A PGF3Cr t különösen előnyösen adhatjuk vérhez, vérkomponensekhez, továbbá vért helyettesítő folyadékokhoz vagy egyéb folyadékokhoz a testen kívüli mesterséges keringtetés során. E vegyületet például a testből ideiglenesen kiemelt, azonban a szervezettel összefüggésben álló szervek operációja, továbbá a testből elkülönített szervek tárolása vagy átültetésre való előkészítése során használhatjuk fel, de eredményesen alkalmazhatjuk a szervátültetésben is. Ismeretes, hogy a fenti körülmények között a vérlemezkék aggregálódásra hajlamosak, és elzárhatják a véredényeket vagy a keringtető berendezés egyes alkatrészeit. A vérlemezkék aggregációjának megakadályozására a keringő vérhez, a donor véréhez, a perfundált szervhez és/vagy a recipiens szervezethez folyamatosan egy vagy több részletben a keringő folyadékmennyiség 1 literére számítva mintegy 0,001-10 mg PGF3ír t adunk. Ezt a vegyületet különösen előnyösen használhatjuk fel a laboratóriumi kísérleti állatok kezelésére az új szerv- és végtagátültetési módszerek kidolgozása során. A PGF3a -t továbbá előnyösen alkalmazhatjuk Oxitocin helyett terhes emlősök (ember, tehén, juh, sertés stb.) szülésének megindítására a szülés várható idején, valamint a méhen belül elhalt magzat eltávolítására körülbelül 20 héttel a szülés várható ideje előtt. A hatóanyagot intravénásán infúzió formájában 0,01—50/xg/testsúly kg/perc sebességgel adagolhatjuk, és az adagolást közvetlenül a magzat kivetése előtt állítjuk le. A PGF30!-t különösen előnyösen alkalmazhatjuk a szülés megindítására egy vagy több hetes túlhordás esetén, illetve akkor, ha a szülés a burok megrepedése után 12—60 órával sem indult meg. A PGF3a előnyösen alkalmazható emlősök ovulációs ciklusának szabályozására is. A fenti gyógyászati célra a hatóanyagot előnyösen napi 0,01-20 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. Az adagolást körülbelül az ovuláció idején kezdjük, és a menstruáció várható napján fejezzük be. A fenti dózisban a hatóanyag az emlősök terhességének első harmadában a magzat vagy embrió kivetésére is felhasználható. Tekintettel ana, hogy a PGF3a nagymértékben gátolja az efedrinnel kiváltott szabad zsírsav-termelést, e vegyületet előnyösen alkalmazhatjuk a kísérletes gyógyászatban emlősök túl magas lipoidszintjével összefüggő megbetegedések (cukorbaj, érelmeszesedés, hyperthyreoidizmus stb.) in vitro és in vivo körülmények közötti vizsgálatára. A PGF3a -t, dl-PGF 3cr t vagy a megfelelő 15-epirnereket a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: (1) valamely (IX) képletű optikailag aktív vagy racém vegyület — ahol a hullámos vonal a- vagy j3-konfigurációt jelent - lakton-gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-csoportot bórhidrid- vagy alumínium-5 hidrid-típusú redukálószerrel hidroxil-csoporttá redukáljuk, (2) a kapott (XII) képletű optikailag aktív vagy racém vegyületet - ahol a hullámos vonal a- vagy 0-konfigurációt jelent- Hal-(CH2) 4 -COOH általá!0 nos képletű vegyületből - ahol Hal klór- vagy brómatomot jelent - kialakított trifenil-4-karboxi-butilidén-foszforánnal alkilézzük, és (3) a kapott vegyület -C^C- csoportját az 1. vagy 2. lépés bármelyike előtt vagy után katalitikus 15 hidrogénezéssel cisz—CH=CH- csoporttá redukáljuk. A találmány szerinti eljárást a (B) reakcióvázlat utolsó két lépésében szemléltetjük. A(B) reakció-20 vázlat megelőző lépéseiben, valamint a (C) és (D) reakcióvázlaton a (IX) általános képletű kiindulási anyagok előállításmódjait tüntettük fel, (VII) általános képletű vegyületekből kiindulva. A reakcióvázlatokon a — C^C— csoport 25 cisz-CH=CH- csoporttá alakítását utolsó lépésként tüntettük fel, ez a redukciós lépés azonban a szintézis tetszés szerinti szakaszában elvégezhető. A szintézist tetszés szerinti közbenső termékkel kezdhetjük. 30 A (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első lépésében a (VII) képletű vegyületet peroxid-vegyületekkel, például hidrogénperoxiddal, vagy előnyösen szerves perkarbonsavakkal elegyítve alakítjuk (VIII) képletű epoxid-vegyületté. Perkarbonsavként 35 például perhangyasavat, perecetsavat, perlaurilsavat, perkámforsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat vagy hasonló vegyületeket, célszerűen perecetsavat alkalmazunk. A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a 40 (VII) képletű vegyületet körülbelül 1 ekvivalens persawal vagy hidrogénperoxiddal elegyítjük. A reakciót célszerűen közömbös hígítószerben, például kloroformban végezzük. A reakció rendszerint gyorsan lezajlik. A (VIII) képletű epoxid-45 -vegyületet ismert módon különítjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy a hígítószert lepároljuk, és adott esetben eltávolítjuk a felhasznált persavnak megfelelő savat. Az epoxid-vegyület további tisztítására a következő lépések szempont-50 jából általában nincs szükség. A (B) reakcióvázlat első lépése azonos a (C) reakcióvázlat első lépésével. A (VIII) képletű epoxid-vegyületet kétféle módszerrel alakíthatjuk (XI) képletű diformiáttá. 55 Az egyik módszer szerint -amelyet a (B) reakcióvázlaton tüntettünk fel - az epoxid-vegyületet (IX) képletű diol és (X) képletű glikol elegyévé alakítjuk. A hidrolízishez reagensként hangyasav közömbös oldószerrel, például acetonnal, dimetil-50 szulfoxiddal, etilacetáttal vagy tetrahidrofuránnal készített híg oldatát alkalmazzuk. A reakciót -20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 C°on hajtjuk végre. Alacsonyabb hőmérsékleten a reakciósebesség kedvezőtlen mér-65 tékben csökken, míg magasabb hőmérsékleteken 2
