167192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF3alfa előállítására
15 167192 16 9. példa (I) képletű vegyület (a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 12,3 g, az A) példa szerint előállított (I) képletű vegyületet és 16,5 g 1-efedrint körülbelül 150 ml benzolban oldunk. A benzolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot körülbelül 150 ml izopropiléterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, majd -13 C°-ra hűtjük. Az oldatból 11,1 g 2-(endo-biciklo [ 3,1,0]hex-2-én-6-il)-3,4-dimetil-5-fenil-oxazolidin kristályosodik ki, op.: 90-92 C°. A terméket izopropiléterből háromszor átkristályosítjuk, az oldatot minden esetben mintegy -2 C -ra hűtjük. 2,2 g 100-103 C°-on olvadó kristályos oxazolidin-vegyületet kapunk, amely most már lényegében csak egyetlen diasztereomert tartalmaz az NMR-spektrum alapján. 1,0 g átkristályosított oxazolidin-vegyületet néhány ml diklórmetánban feloldunk, az oldatot 20 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük fel, és diklórmetánnal eluáljuk. Adszorbensként kromatográfiás minőségű (Merck), 0,05—0,2 mm szemcseméretű, 100 g-ként mintegy 4—5 g vizet tartalmazó szilikagélt használunk fel. Az eluátumot frakciókba gyűjtjük, és a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk. 360 mg olajos terméket kapunk. A kapott olajos termék az NMR-spektrum alapján lényegében efedrin-mentes (I) képletű vegyület, amely lényegében csak egyetlen optikai izomert tartalmaz. Ezt az izomert a következőkben a ,,9A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. A termék cirkuláris dikroizmus-görbéjének pontjai (Xnm és 0): 350, 0, 322,5, -4,854, 3,12, -5,683, 302,5, -4,854, 269, 0, 250, 2,368, 240, 0, 210, -34,600. B) Az oxazolidin-vegyület anyalúgjait egyesítjük és bepároljuk. A kapott kristályos anyagot diklórmetánban felvesszük, és a fenti módon szilikagélen kromatografáljuk. Az (I) képletű vegyület másik optikai izomerjét kapjuk. C) A 9A) példában kapott izomerrel ellentétes optikai forgatóképességű izomert előnyösen a következőképpen állítjuk elő: a racém vegyületet az A) lépésben leírt módon d-efedrinnel reagáltatjuk, a diasztereomer oxazolidin-vegyületeket ismételt átkristályosítással elválasztjuk egymástól, majd a kristályos terméket hidrolízissel a kívánt optikailag aktív (I) képletű vegyületté alakítjuk. 10. példa (IV) "képletű vegyület (ahol R^ és R2' együtt -CH2 -C(CH 3 )2-CH2—csoportot és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) 2,35 g, a 7. példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyület és 1,65 g 1-efedrin 15 ml benzollal és 1 csepp ecetsavval készített oldatát körülbelül 5,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben a vizet Dean—Stark feltétben elválasztjuk. Ezután a benzolt lepároljuk, és a szilárd oxazolidin-vegyületeket tartalmazó maradékot metanolban oldjuk. A metanolos oldat lehűtésekor az egyik oxazolidin-diasztereomer kiválik. 5 1,57 g terméket kapunk, op.: 161-166 C°, (a)^5 -7,5° (kloroformban). A termék NMR-spektrum alapján lényegében csak az egyik izomert tartalmazza. Az NMR-spektrumban 5 = 0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,95 (dublett) és 10 4,94 (dublett) értéknél jelennek meg sávok. A kapott kristályos oxaholidint a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 0,56 g optikailag aktív (IV) általános képletű 15 vegyületet kapunk, op.: 43-47 C°, (a)^s=+83° (kloroformban). A terméket a továbbiakban a ,,10A) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. B) Az A) lépésben kapott anyalúgokat 20 betöményítjük és -13C°-ra hűtjük. A másik diasztereomer oxazolidin-vegyületet 1,25 g-os hozammal kapjuk, op.: 118—130 C°, (a)D5 =+ll,7° (kloroformban), NMR-spektrum sávjai: S =0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 25 (dublett) és 5,00 (dublett). A terméket a továbbiakban a ,,10B) példa szerint előállított izomer"-nek nevezzük. A kapott kristályos oxazolidin-vegyületet a 9. példában leírt szilikagéles kromatografálással optikailag aktív (IV) általános képletű 30 vegyületté alakítjuk. C) A 10B) példa szerint előállított izomert a 10A) példában leírt módon d-efedrinnel reagáltatjuk. A 10A) példában kapottal azonos oxazolidin-35 -enantiomert kapunk, op.: 165 C°, (a)£,5 = 4-7,5° (kloroformban). A kristályos oxazolidin-vegyületet a 9. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 40 A10B) példa szerint előállított termékkel azonos optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az oxazolidin-vegyületek víz hatására — elsősorban savas katalizátor jelenlétében- oxovegyületre 45 és efedrinre hidrolizálnak. Ez a reakció a szakirodalomból jól ismert [Elderfeld: Heterocyclic Compounds, 5. kötet, 394. oldal, Wiley, N. Y. (1957)]. 5,0 g, a 10A) példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyületből és 1-efedrinből 50 készített oxazolidint 4 órán át 25 C°-on, nitrogénatmoszférában 25 ml tetrahidrofurán, 25 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével reagáltatunk. Az oldószerelegyet csökkentett nyomáson, 25—40 C°-on lepároljuk, és a maradékot 25 ml vízzel elegyítjük. 55 Az elegyet benzollal többször extraháljuk, a benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai 60 jellemzői megegyeznek a 10A) példában előállított vegyületéivel. Az oxazolidin-vegyületeket más módszerrel is hidrolizáljuk, például úgy, hogy a 9. példában ismertetett kromatográfiás kezelésnek vetjük alá. A felszabadult oxo-vegyületeket eluálás-65 sal különítjük el. 8
