167187. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
7 167187 8 elvileg oldószer nélkül is elvégezhető, azonban az oldószert a felhasznált reagensek súlyához viszonyítva előnyösen legalább 1:1, különösen előnyösen legalább kétszeres mennyiségben alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk a reagensek súlyára számítva 4—15-szörös mennyiségű oldószert. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Az (V) képletű vegyület előállítása, [olyan (IV) általános képletű vegyület ahol X = p-Cl és Y = benzil] a) 309,37 g (1 mól) 5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilésztert 4000 ml vízmentes 1,2-diklór-benzolban oldunk és oxigénmentes nitrogén átvezetése és a fény és nedvesség kizárása mellett 160C°-ra melegítünk. Ezután 15-20 perc alatt 350 g (2 mól) p-klór-benzoilkloridot csepegtetünk be és a reakcióelegyet forrásig melegítjük (belső hőmérséklet 180—183 C°). A reakcióban felszabaduló sósavat nitrogénárammal kiűzzük és az átalakulás ellenőrzése céljából nátriumhidroxidos titrálással kvantitatíven meghatározzuk. A reakcióelegyet 17 órán át főzzük, az oldószert és a fölös mennyiségű savkloridot 50 C°-on 0,1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk, a barna olajos maradékot 1000 ml dietiléterben felvesszük és 6 órán át -10 C° és 0C° közötti hőmérsékleten tartjuk. A kristálymasszává dermedt oldatot szűrjük és a maradékot izopropiléterrel mossuk. 365,9 g l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-rnetJl-3-indolil-ecetsav-benzilésztert kapunk, op.: 93-94 C°. Az éteres oldatból további 27,3 g (op.: 89-90 C°) fenti termék kristályosodik ki, összkitermelés 393,2 g (88%). Egyszeri, etilacetát-izopropiléter elegyből történő átkristályosítás után rendkívül tiszta, 95-96 C° olvadáspontú terméket kapunk. Összkitermelés: az elméleti érték 83%-a. b) 2000 ml teszt-benzinben (újradesztillált „Kristályolaj-60", a Shell AG cég terméke, forráspont tartomány 190-220 C°) oxigénmentes nitrogén átvezetése és a fény és nedvesség kizárása közben 300 g (0,972 mól) 5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilésztert szuszpendálunk, az elegyet 160C°-ra (belső hőmérséklet, 90-100 C°-on átlátszó, oldat képződik) melegítjük, majd 15 perc alatt 340 g (1,944 mól) p-klór-benzoilkloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet az oldat forráspontjáig emeljük (belső hőmérséklet 193-196 C°, a sósavfejlődést az a) bekezdés szerint szabályozzuk). 8 órás reakció után a sárgásbarna oldatot 70 C°-ra hagyjuk hűlni, majd ezen a hőmérsékleten 125 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet lassan lehűtjük és 0 C°-on hosszabb időn át állni hagyjuk, a képződő kristálymasszát leszűrjük és 1000 ml izopropiléterrel mossuk. A nyers l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilészter kitermelés 396,6 g (az elméleti érték 91%-a). Az a) bekezdésben leírt átkristályosítás után 348,3 g (80%) tiszta terméket kapunk. 5 c) 300 g 5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilésztert 2 liter special benzinben (aFluka cég terméke) melegen oldunk, az la) példa szerint 350 g p-klór-benzoilkloriddal elegyítünk és argon-gáz bevezetése közben 4 órán át 195-198 C°-on 10 melegítünk. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük, 2 liter étert adunk hozzá és az oldatot hidegen állni hagyjuk. A reakcióelegyet az előző példák szerint dolgozzuk fel. 350 g (80%, op.: 95-96 C°) nyersterméket és 320 g (74%, op.: 96 C°) tiszta terméket kapunk. 15 d) 200 g (0,647 mól) 5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilésztert 1330 ml vízmentes 2,4-diklór-toluolban oldunk, az oldathoz 226 g (1,29 mól) p-klór-benzoilkloridot adunk és a reakcióelegyet 4 órán át 204 C°-on keverjük. A reakcióelegy 20 fentiek szerinti feldolgozása után 232 g (80%) nyers, illetve 209 g (72%) tiszta l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-ecetsav-benzilésztert kapunk. 2. példa A (VI) képletű vegyület előállítása, [olyan (IV) általános képletű vegyület, 30 melyben X = p-d és Y = -CH2 -COOCH 2 -C 6 H 5 ]. a) 300 g (0,82 mól) (5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetoxi)-ecetsav-benzilésztert 4000 ml vízmentes 1,2-diklór-benzolban oldunk, az oldaton oxigén-35 mentes nitrogénáramot vezetünk át és a belső hőmérsékletet 160 C°-ra emeljük. Ezután 20-30 perc alatt 286 g (1,63 mól) p-klór-benzoilkloridot csepegtetünk az oldathoz és 23 órán át 180—183 C°-os belső hőmérsékleten melegítjük. 40 Az átalakulás mértékét a felszabaduló sósav nátriumhidroxidos titrálásával követjük. Az oldatot lehűtjük, az oldószert és a fölös mennyiségű savkloridot 50 C°-on 0,2 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk és az olajos maradékot 1500 ml dietiléterben 45 oldjuk. A-15C°-ra lehűtött oldatból a képződő [ 1-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolil-acetoxi]-ecetsav-benzilészter világossárga kristályok alakjában válik ki, melyet a hozzátapadó savkloridtól 1000 ml di-izopropiléterrel történő digerálással 50 szabadítunk meg. A nyerstermék kitermelése 358 g (87%, op.: 89-91 C°). Etilacetát-diizopropiléter elegyből való átkristályosítás után 322 g (78%) 94—95 C° olvadáspontú terméket kapunk. b) 6g (0,0164 mól) (5-metoxi-2-metil-3-indolil-55 -acetoxi)-ecetsav-benzilészter fölé desztillált teszt-benzint („Kristályolaj 60", a Shell cég terméke, forráspont-tartomány 194-220 C°) rétegezünk, majd a keverés és oxigénmentes nitrogén átvezetése közben felforraljuk (belső hőmérséklet 194 C°) és 60 10 perc alatt 4,28 g (0,0246 mól), p-klór-benzoilkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 9 és 3/4 órán át főzzük, majd keverés közben nitrogén-atmoszférában lassan lehűtjük. Kb. 130 C°-on olajos kiválás indul meg. A lehűtött elegyhez dietilétert 65 adunk és a kristályosodás megindulásáig keverjük. 4
