167158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-[alfa-imidoilaminoalkanoilamino]-aracil- amino penám-3-karbonsavak előállítására
13 167158 14 A találmány szerinti új termékek értékes antibakteriális szerek és igen hatásosak Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok által előidézett számos fertőzés ellen baromfinál és állatoknál, beleértve az embereket is. A kezelés céljára a vegyületek magukban vagy más antibiotikumokkal együtt alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos módon, az ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazzuk. így alkalmazhatjuk a vegyületeket orálisan, kötőanyagot, így keményítőt, tejcukrot, bizonyos fajta derítőföldeket stb. tartalmazó tabletták alakjában, vagy kapszulák alakjában a fenti vagy más, hasonló kötőanyagokkal keverve. Beadhatjuk a vegyületeket orálisan, elixirek vagy orális szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazhatnak, vagy beadhatjuk a vegyületeket parenterális, vagy intramuszkuláris vagy szubkután injekció alakjában. Parenterális beadásra a vegyületeket legelőnyösebben steril vizes oldat alakjában alkalmazzuk, amely lehet vizes oldat, tehát vizet tartalmazó oldat, izotóniás sóoldat, izotóniás dextrózoldat, Ringer-oldat, vagy nem vizes, tehát zsíros olajos vagy növényi olajos (gyapotmag-, földimogyoró, kukoricacsíra-, szezámolaj), vagy más nem-vizes hordozóval előállított készítmény alakjában, ezek a hordozóanyagok a használt térfogat- vagy részarányban a készítmény terápiás hatását nem ronthatják le és nem lehetnek toxikusak (glicerin, propilénglikol, szorbit). Előnyösen előállíthatók a beadás előtt, receptre készíthető oldatok is. Ezek a készítmények a farmakológiai tulajdonságok követelményeinek megfelelő folyékony hígítókat, például propilénglikolt, dietilkarbonátot, glicerint, szorbitot stb., pufferanyagokat, valamint helyi érzéstelenítőket és szervetlen sókat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa 6-[D-fenil-2-(/N-metil-3,4-diklórbenzimidoil/. -aminoacetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav. 5 la általános képlet Ar=C6 H 5 -, A = -CH2 -, R! =H-, R 2 = CH3 -, RS =3,4-C1 2 C 6 H 3 -10 7,6 g (15 mmól) 6-[fenil-2-(aminoacetamido)-acetamido]-penám-3-karbonsav 70 ml dimetilformamiddal készített oldatához 4,17 g (18 mmól) etil-3,4-diklór-N-metilbenzimidátot adunk 10 ml dimetilfor-15 mamidban. A reakciókeveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter kloroformhoz adjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet 1,5 liter hexánhoz adjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, szárítjuk (2,6 g) és 2,0 g trietil-20 amint tartalmazó 50 ml metilénkloridhoz adjuk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 400 ml kloroformmal és 600 ml hexánnal kezeljük. A képződött csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és metilénklo-25 riddal elmorzsoljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,76 g (22% hozam) célterméket kapunk. A magmágneses rezonancia spektrum (MMR) csúcsok (ppm,DMSO-D6):l,5 (d, 6H), 2,9 (s, 3H), 4,0 (s; 3H), 5,3 (m, 2H), 5,65 (d, 1H), 30 7,0-7,7 (d, 13H és 9,1 (t, 2H). 2. példa 35 A megfelelő iminoéterből és a megfelelő D-6-[2--fenil-2-(aminoalkanoilamino)-acetamido]-penám-3--karbonsav kiindulva és az 1. példa szerint eljárva a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az Rs szubsztituens jelentéseit, a hozamokat és a 4C MMR spektrum adatait az alábbi összefoglalás szemlélteti: R5 Hozam, % MMR+ p-C6 H s C 6 H 4 -9,2 1,5 (d, 6H), 4,0 (s, 1H), 4,3 (s, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 6,0-8,0 (m, 17H), 9,0 (d, 2H). p-NCC6 H 4 -35 1,5 (d, >=H), 4,0 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 5,4 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 8,0 (s, 4H) és 9,05 (m, 5H). O-C1C6 H 4 p-JC6 H 4 -11 1,4 (d, 6H), 3,9 (s, ÍH), 4,1 (s, 2H), 5,3 (m, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,9-8,0 (m, 12H) és 9,0 (s, 2H). 16,5 1,5 (d, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,4-5,8 (s, 5H), 5,4 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,55 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) és 9,0 (t, 2H). 7
