167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

59 167151 60 és 30 ml benzol elegyét hidrogén-légkörben, 2,7 atm nyomáson 30 percig rázzuk. Ezután a benzolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal felvesszük. Az így kapott elegyet egy szilikagél és „G-supercel" szűrőanyag 1 :1 arányú keverékéből álló szűrőrétegen keresztül leszűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, maradékként dl-7a- a mi n o - 3 - i z o butiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 80. példa dl-7a-(p-Nitro-benzilidénamino)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 0,50 g dl-7a-ammo-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter, 0,15 g p-nitro-benzaldehid és 2,50 g vízmentes magnézium-szulfát elegyét 25 ml diklór-metánban, bedugaszolt lombikban, szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot benzollal felvesszük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ezt a műveletet megismételjük, végső maradékként dl-7a-(p-rdtro-benzÜidénamino)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk. 81. példa dl-7/3-(p-nitoo-benziHdénamino)-3-izobutiril oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 0,60 g dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot nitrogén-légkörben -78 C° hőmérsékletre hűtjük le. Ezután egy ekvivalens fenil-lítiumot (0,41 ml 2,3 mólos oldat benzol és éter 7:3 arányú elegyében) adunk hozzá az anion képzése céljából. Az elegyhez ezután 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 ml dimetil-formamidot, még egy percig —78 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 0,17 ml víz, 0,14 ml ecetsav és 10 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 250 ml benzolt adunk hozzá és vízzel hatszor mossuk. A második mosófolyadékot 2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal megsavanyítjuk, az ötödik mosóvizet pedig 8 pH-értékű pufferoldattal meglúgosítjuk felhasználás előtt. A benzolos oldatot ezután elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter és dl-7ß-(p-nitro-benzilidenamino)-3- izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter elegyét kapjuk. 82. példa dl-7/3-Amino-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4--karbonsav-p-bróm-fenacilészter. 524 mg dl-7-(p-nitro-benzilidénamino)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter (a 7a és 70- izomerek elegye) 3 ml kloroformmal készített oldatát hozzáadjuk egy olyan etanolos 2 -4 - di ni t r o-fenilhidrazin-p-toluolszulfonát-oldathoz, amelyet 164 mg 2,4-dinitro-fenü-hidrazinból és 158 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátból állítottunk elő, 30 ml etanolban 45 percig történő keverés útján). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 9,2 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal kezeljük és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Maradékként <fl-7a-amino-3-izobutiriloximetil-cef-3-em4--karbonsav-p-bróm-fenacilészter és dl-7/3-amino-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter elegyét kapjuk. 83. példa dl-7a-(2-Furil-acetamidó)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészter és dl-7/3-(2-furil-acetamido)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-pbróm-fenacilészter. 200 mg dl-7a-amino-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészterből és dl-7/J-amino- 3 - i zob uti ril o xi metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilészterből álló elegyet 4 ml vízmentes diklórmetánban oldunk. A kapott oldatot jégfürdőben hűtjük, 0,2 ml piridint és 58 mg 2-furil-acetilkloridot adunk hozzá, majd az elegyet hidegen 15 percig keverjük. Ezután 30 ml benzolt adunk a reakcióelegyhez és az így kapott oldatot először 2 pH-értékű vizes foszfát-pufferoldattal, majd vízzel, azután 9 pH-értékű vizes foszfát-puffer-oldattal. újból, vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A benzolos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon dl-7a-(2-furil-acetamido)-3-izob uti ril oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert és dl-7^(2-furil-acetamido)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert ka punk. 84. példa dl-7j3-(2-furÜ-acetamido)-3-izobutiriloximetil-cef-3-em-4-karbonsav. 78 mg dl-7/J-(2-furil-acetamido)-3-izobutiriloxime til-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacüésztert 2 m vizes 90%-os ecetsavban, 390 mg porított cini hozzáadásával 10 percig keverünk szobahőmérsék 30