167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására

53 167151 54 kapjuk a nyers terméket, ezt szilikagéleri történő kromatografálással tisztítjuk. Ily módon dl-7a-azido-3-[2-(5-metil-)-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3--em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 5 64. példa dl-7a-Amino-3-[2-(5-metil-l ,3,4-tíadiazolil> 10 -tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzil•észter. 0,78 g dl-7a-azido-3-[2-(5-metü-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilész- 15 tért 40 ml benzolban, 0,50 g platina-oxid hozzáadásával 1 óra hosszat hidrogénezünk 2,7 atm nyomáson. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk, fekete gyantaszerű maradékot kapunk. Ezt etilacetáttal felvesszük ésszilikagél és „G-supercel" 20 szűrőanyag 1 :1 arányú keverékéből álló szűrőrétegen keresztül leszűrjük, majd a szűrőn maradt szilárd anyagot további etilacetáttal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-7a-amino-3-[2-(5- 25 -metil-l,3,4-tiadiazolÜ)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 65. példa 30 dl-7a -BenzÜidénamino-3-[2-(5-metil-1,3,4--tiacuazolü)-tiometüj-cef-3-ern-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. * 35 0,557 g dl-7a-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter, 0,181 g p-nitro-benzaldehid, 25 ml diklórmetán és 2,50g vízmentes magnézium-szulfát elegyét szobahőmérsékleten 15 óra hosszat ke- 40 verjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzollal hígítjuk, bepároljuk és ezt a műveletet újabb adag benzollal megismételjük. így végső maradékként dl-7a-benzilidénamino-3-[2<5-metil-l,3, 45 4-tiadiazolü]cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. 50 66. példa dl-7(3-Benzilidénamino-3-[2<5-metil-l,3,4--tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. 55 0,688 g dl-7a-benzflidénamino-3-[2-(5-metil-l,3,4--tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogén-légkörben —78 C° hőmér- 60 sékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten gyorsan, keverés közben hozzáadunk 0,50 ml benzol-éter eleggyel készített 2,3 mólos fenil-lítium-oldatot. Az elegyhez azután 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,5 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet 65 —78 C° hőmérsékleten még 1 percig keverjük, majd 0,25 ml víz, 0,16 ml ecetsav és 5 ml tetrahidrofurán elegyének hozzáadása útján a reakciót megszakítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, benzollal hígítjuk és vízzel hatszor mossuk. A második mosáshoz 3 pH-értékű foszfát-pufferoldatot az ötödik mosáshoz pedig 9 pH-értékű foszfát-pufferoldatot az ötödik mosáshoz pedig 9 pH-értékű foszfát-pufferoldatot tartalmazó vizet alkalmazunk. Ezután a benzolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként dl-7a-benzilidénamino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilészter és dl-7j3-benzilidénamino-3-[2-(5-metü-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter elegyét kapjuk. 67. példa dl-7j3-Amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi benzilészter. 0,202 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 0,210 g 2,4-dinitro-fenil-hidrazin elegyét 30 ml etanolban 45 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,633 g dl-7-benzüidénamino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometü]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter (a 7a- és 7/3-izomer elegye) 5 ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 15 ml olyan vizes oldatot adunk, amely 2 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és 13 ml víz elegyéből áll, majd az így kapott vizes elegyet 3 x 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely dl-7a-amino-3--[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter és dl-7j3-amino-3-[2-(5--metil-1,3,4-tiadiazolü)-tiometfl]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter elegyéből áll. 68. példa dl-7a-[l{lH)-Tetrazolü-acetamido]-3-[2--(5-mBtil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter és dl-7ß-[l-(lH>tetrazolil-acetamido]-3-[2--í5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter. 0,46 g dl-7-amino-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil> -tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter (a 7a- és 7ö-izomerek elegye) 8 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát nitrogén-légkörben jégfürdőben hűtjük és gyors egymásutánban 0,45 ml piridint és 0,145 g l-(lH)-tetrazolil-acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd benzollal hígítjuk és vízzel ötször mossuk. Az első és 27 ,