167151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített DL-7-azido-CEF-3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
47 167151 48 béta-izomerek elegye) 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához jéggel való hűtés és keverés közben először 0,3 ml piridint, majd 175 mg D-a-azido-fenil-acetilkloridot adunk. Az elegyet 0 C° hőmérsékleten további 15 percig kever- 5 jük, majd újabb adag diklór-metánnal hígítjuk, azután vízzel, majd vizes 1%-os foszforsavoldattal, vizes 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, 10 szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografárjuk, ily módon dl-7|3-(D-a-azido-fenil-acetamido)-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert és a megfelelő 7a-izomert kapjuk. 15 53. példa dl-7|3-(D-a-Azido-fenil-acetamido)-3-hidroxi- 20 metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter. 120 mg dl-7j3-(D-a-azido-fenil-acetamido)-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklór- 25 etilésztert 4 ml dioxánban oldunk. Az oldatot 1 ml vízzel hígítjuk és egy kis csepp n perklórsav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd etilacetáttal hígítjuk és 9 pH-értékű foszfát-puffért tartalmazó vízzel mos- 30 suk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként dl-7/3-(D-a-azido-fenil-aceta mi do)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 35 54. példa dl-7/3-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-(N-2,2,2- 40 -triklóretil)-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 100 mg dl-7/3-(D-a-amino-fenjl-acetamido)-3-hidroxi me til-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 45 0,2 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 27 IÁ 2,2,2-triklóretil-izocianáttal elegyítjük. A reakcióelegyet bedugaszolt lombikban egy óra hosszat álni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml etilacetátfean old- 50 juk, 2x2ml 0,5 mólos, 2 pH-értékű foszfát-pufferoldattal, majd 2 x 4 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Habszerű maradékot kapunk, ezt szilikagélem kromatografáljuk és így dl-7(3-(D-a-amino-fe- 55 nil:acetamido)-3-(N-2,2,2-triklór-etil>karbamoiloximetjl-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként fel- 60 használásra kerülő 2,2,2-triklóretiI-iaSöcianátot *az alábbi módon állítjuk elő: 435 ml benzolos 12,5%-os foszgénoldathoz cseppenkint hozzáadjuk 15,0g 2,272-triklóretil-amin 65 75 ml vízmentes benzollal készített oldatát. A kapott szuszpenziót éjjelen át 70 C° hőmérsékleten melegítjük, amikoris oldatot kapunk és ezt 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből ledesztillálunk 300 ml benzolt, majd a maradékot, csökkentett nyomáson bepároljuk a foszgén feleslegének és a visszamaradt oldószernek az eltávolítása céljából. A végül kapott maradékot desztilláljuk és így 10,2 g 2,2,2-triklóretil-izocianátot kapunk, 28 mmHg nyomáson 63-65 C° forráspontú tiszta folyadék alakjában. 55. példa dl-7j3-(D-a-Amino-fenil-acetamido)-3--karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav. 119 mg cU-7/HD-a-azido-fenil-acetamido)-3-(N-2,2,2 -1 riMór-etil)-karbamoüoximetü-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 2,0 ml 88%-os hangyasavval készített oldatához részletekben, 10 perc alatt hozzáadunk 600 mg cinkport. Az elegyet 20 percig keverjük, majd a cinket kiszűrjük és 20 ml hideg vízzel mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és 0 C° hőmérsékleten hidrogén-szulfiddal telítjük. Az elegyet azután „Supercel'5 szűrőrétegen keresztül leszűrjük és vízzel mossuk. A kapott szűrletet 3 x 10 ml etilacetáttal mossuk, majd nagyvákuumban az etilacetát nyomait eltávolítjuk és a terméket liofilizáljuk. Dy módon száraz por alakjában kapjuk a dl-7^-(D-a-amino-fenil-aceta mi d ó ) - 3-karbamoiloxámetil-cef-3-em-4-karbonsavat. 56. példa dl-7|3-Benzilidénamino-7-metoxi-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter. 0,494 g dl-7a-benzilidénamino-3-metoximetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert nitrogén-légkörben oldunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot -78 C° hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként, fél perc alatt hozzáadunk 0,52 ml 2,3 mólos,.7:3 benzol-éter-eleggyel készített fenil-litium-oldatot. Az elegy»t 1 percig keverjük, majd 0,214 g N-brém-szukcinimid 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -78 C° hőmérsékleten 2 percig keverjük, majd szobahőmérséklete hagyjuk felmelegedni. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk a reakcióelegy 5 ml térfogatra történő lepárlása útján. A maradékot 50 ml diklór-metán%n oldjuk és az oldatot 7 pH-értékű foszfát-pufferoldattal kétszer mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk és 10 ml térfogatra betöményítjük, az így kapott oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. 0,464 g ezüst-oxid 20 ni metanollal készített szuszpenziójához keverés köbben 10 perc alatt hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott diklór-metános brórnozott Schiff-bázis-olda-24
