167141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-helyettesített 7-acilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
33 167141 34 rővel keverjük. Az oldathoz 1,63 g D-a-azido-fenilacetilkloridot adunk, majd az elegyhez 3 perc elteltével 1,4 ml piridint adunk. Az oldatot 25 percig jégfürdőn keverjük, majd 5 50 ml jeges vízbe öntjük, és a rétegeket elválasztjuk egymástól. A metilénkloridos oldatot 40 ml híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vízzel mossuk, és éjszakán át hűtőszekrényben magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az elegyet szűr- 10 jük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. A kapott 2,0 g terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt és benzol-kloroform elegyeket használunk. A 16-20. frakció (eluálószer: 1 :3 arányú benzol-kloroform elegy) 15 tartalmazza a terméket. 834 mg 7-(D-a-azido-fenilacetamido)-7-metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket infravörös és NMR spektrum alapján azonosítjuk. 20 E) lépés: 7-(D-a-azido-fenilacetamido)-7--metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav 708 mg 7-(D-a-azido-fenilacétamido)-7-metoxi-3--dezacetoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 2 ml anizollal készített oldatához jeges hűtés közben 8 ml trifluorecetsávat adunk. A reakcióelegyet 10 percig 0 C°-on tartjuk, eközben az elegyet 30 időnként keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz anizolt adunk, és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A maradékot 30 ml metilénkloridban felvesszük, és a metilénkloridos oldatot 35 3 x 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2 x 5 ml metilénkloriddal mossuk, 2,5 n sósavoldattal pH = 1,8 értékre savanyítjuk, majd a savas oldatot 4 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil- 40 acetátos oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson, 45 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. Abepárlást vákuumszivattyús kezeléssel" fejezzük be. 487,4 mg 7-(D-a-azido-fenil-acetamido)-7-metoxi-3-dezacetoxi- 45 -cefalosporánsavat kapunk, amelyen infravörös és NMR spektrum alapján azonosítunk. F) lépés: 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-7- 50 -metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav 487,4 mg 7-(D-a-azido-fenil-acetamido)-7-metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsav 6 ml ecetsavval és 55 9 ml vízzel készített oldatához jéghűtés közben 3,1 g porított cinket adunk. Az elegyet 10 percig jégfürdőn keverjük, majd szűrjük, és a szilárd anyagot 40 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd kénhidrogénnel 60 telítjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 0,5 g nyers terméket kapunk, amelyet vízben oldunk, és az oldatot ismét fagyasztva szárítjuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. 400 mg 7-(D-a-amino-fenil-acet- 65 amido)-7-metoxi-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat kapunk, amelyet infravörös és NMR spektrum, elektroforetikus mozgékonyság, ninhidrin-reakció és ultraibolya spektrum' (Xmax.262,5 m/u, e = 5770) alapján azonosítunk. 11. példa A) lépés: 7-(D-a-azido-2-fenilacetamido)-7--metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 1 g 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilészter 25 ml metilénkloriddal készített oldatához 0C°-on 1,1 g D-a-azido-fenilacetilklorid 15 ml metilénkloriddal készített oldatát, majd 1 ml -piridint adunk. Az elegyet 15 percig 0 C°-on keverjük, majd 2 x 5 ml hideg vízzel, 3 x 5 ml 1%-os vizes foszforsav-oldattal, 3 x 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 2 x 5 ml vízzel mossuk. A metilénkloridos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,1 g olajos 7-(D-a-azido-2-fenil-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A terméket 60 g semleges szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. A kloroformos oldat bepárlásakor 600 mg 7-(D-a-a z i d o - 2 - f e n il-acetamido)-7-metoxi-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. A termék Rf-értéke az oszlopon 0,069-0,047. A tiszta termék szilikagél-vékonyrétegen, kloroform eluálószerrel meghatározott Rf-értéke 0,25 (egyetlen foltot ad). A termék infravörös spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3,0 ß (NH), 4,74/x (azid), 5,62 ß (0-laktám), 5,76 M (észter) és 5,88 y. (amid). Az infravörös spektrumot kloroformos oldatban vettük fel. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r = 8,05 (3H, s, -COCH3), 6,65 (d, 2H, S-CH2) 6,55 (3H, s,-OCH3 ), 4,85, 5,05, 5,15, 5,35 (2H, AB-q, J = 14Hz, -CH2 OAc), 4,97 (1H, s, C 6 H), 4,89 (1H, s, C6 H 5 N 3 C-H), 3,09 [1H, s, CH(C6 H 5 ) 2 ], 2,65, 2,75 (15H, fenil-csoportok). B) lépés: 7-(D-a-azido-2-fenil-acetamido)-7--metoxi-cefalosporánsav 600 mg, az A) lépésben előállított terméket 5 percig 0 C°-on 1 ml anizollal és 5 ml trifluorecetsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 30C°-on, 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk, a maradékhoz anizolt adunk, és ismét bepároljuk az elegyet. Az utóbbi műveletet még egyszer megismételjük. A kapott maradékot 25 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 4 x 3 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot 5 ml metilénkloriddal egyszer mossuk, 5%-os foszforsav-oldattal pH = 1,8 értékre savanyítjuk, majd 3x10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 370 mg 7-(D-a-azido-2-fenilacetamido)-7-metoxi-cefalosporánsavat kapunk. A termék kloroformban felvett infravörös spektrumában 17
