167087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-1,4-dihidropiridinek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 167087 4 állása szerint amidin-funkciónak a,ß-telitetlen-keto-szerkezetű vegyületekre történő addícionálása útján a (VI) általános képletnek megfelelő dihidropirimidin-származékok képződése lenne várható, amint ezt a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlat mutatja, amelyben R, R1, R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az amidinek aj3-telítetlen karbonilvegyületekkel való reakcióját E. F. Silversmith, J. Org. Chem. 27, 4090 (1962) közleménye ismerteti, e reakció termékeként 1,4-dihidropirimidin-származékok keletkeznek. Analóg módon fel kellett volna tételezni, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakció során az amidino-ecetsavészter amidincsoportja addicionálódik a karbonilvegyületre. Emellett az elvi újdonsága mellett a találmány szerinti eljárás lényeges előnye, hogy nagy termelési hányadokkal, igen nagy tisztasági fokban kapjuk a terméket, emellett az eljárás egyetlen reakciólépésből áli, technológiailag könnyen kivitelezhető és igen gazdaságos. Ha 3-nitro-benzaldehidet, acetil-acetont és amidino-ecetsav-etilésztert alkalmazunk az eljárásban kiindulási anyagként, akkor a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlatnak megfelelő módon megy végbe a reakció. Ha viszont 3-nitro-benzilidén-acetil-acetont és amidino-ecetsav-etilésztert alkalmazunk kiindulási anyagként, akkor a csatolt rajz szerinti (C) reakció-vázlat szerinti reakció megy végbe. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként felhasználásra kerülő vegyületek vagy már ismert anyagok, vagy pedig ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. így a (II) általános képletű aldehidek például Mosettig, Org. Reactions VIII., 218. és köv. old. (1954) eljárása szerint, a (III) általános képletű ß-dikarbonil-vegyületek például a Schmidt és Pohl (2 351 366 sz. Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás, referálva Chem. Abstr. 1944, 5224) által leírt eljárással állíthatók elő. Ugyancsak ismeretesek már a (IV) általános képletnek megfelelő a,/3-telítetlen dioxovegyületek is, a még le nem írt ilyen vegyületek például az Org. Reactions XV, 204. és következő oldalain 45 (1967) leírt módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű amidinok előállítására például S. M. Mc. Elvain, B. E. Taté, J. A. C. S. 73, 2760 (1951) ismertet alkalmas módszereket. Az (V) általános képletű amidinok vagy szabad 50 állapotban, vagy pedig sói, például hidrohalogenidjeik alakjában alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. A sókból az amidinok bázisos szerekkel, például alkálifém-alkoholátokkal való kezelés útján szabadíthatók fel. 55 A találmány szerinti eljárásban a reakció lefolytatása során hígítószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer alkalmazható. Az előnyösen felhasználható oldószerek példáiként alkoholok, mint metanol, etanol, pro- 60 panol, továbbá éterek, mint dioxán vagy dietiléter, valamint jégecet, piridin, dimetil-formamid, dimetíl-szulfoxid vagy acetonitril említhetők. A reakcióéi egy hőmérséklete széles határok között változtatható. Általában 20 C° és 250 C° 65 közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót légköri nyomáson folytathatjuk le, 5 dolgozhatunk azonban ennél nagyobb nyomáson is. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióban résztvevő anyagokat általában ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. 10 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyszerként kerülhetnek felhasználásra. Ezek a szerek széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrumot mutatnak. 15 Állatkísérletekben az alábbi főhatásokat mutattuk ki: 1. E vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális beadás esetén határozott és tartós koszorúér-tágulást idéznek elő. A koszorúérre gyakorolt ilyen hatást nitritszerű, a szívet tehermentesítő hatás egyidejű fellépése fokozza. Ezek a hatások az energia-megtakarítás irányában befolyásolják, illetőleg módosítják a szív anyagcseréjét. 2. E vegyületek normoton és hipertóniás állatok vérnyomását csökkentik, így e hatásuk alapján antihipertenzív gyógyszerekként alkalmazhatók. 3. A szív ingerképző és izgalomvezető rendszerének ingerelhetőségét csökkentik, így terápiás adagok alkalmazásával egy jól kimutatható antifibrillációs hatás érhető el. 4. A véredény-rendszer sima izomrostjainak tónusát e vegyületek erősen csökkentik. Ez az ér-spazmolitikus hatás az egész ér-rendszerben felléphet, vagy pedig többé-kevésbé izoláltan jelentkezhet meghatározott ér-tartományokban, például a központi idegrendszer körzetében. 5. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatásúak, ez a hatás a gyomor, béltraktus, urogenitális traktus és a légzőrendszer sima izomrostjain mutatkozik. 6. A vegyületek befolyásolják a vér koleszterinilletőleg lipoid-szintjét. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok ismert módszerekkel alakíthatók a szokásos gyógyszerkészítményekké, mint tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pilulákká, szemcsézett készítményekké, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká vagy oldatokká, az ilyen készítményeket a hatóanyaggal szemben közömbös, nem-toxikus, gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyagok vagy oldószerek felhasználásával állítjuk elő. E készítményekben a terápiás hatású vegyületet célszerűen 0,5 súly% és 90 súly% közötti mennyiségi arányban, vagyis olyan mennyiségekben alkalmazzuk, amelyek lehetővé teszik a kívánt adagolás biztosítását. A gyógyszerkészítmények előállítása, például oly módon történik, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy vivőanyagokkal hígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek hozzáadásával, amennyiben hígítószerként vizet al•7
