167080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására a 6-aminp-penicillánsav új organoszilán-származékaiból
5 167080 6 képletekben szereplő n> 1) lineáris vagy ciklusos dimereknek, trimereknek vagy magasabb polimereknek tekintjük. Ebben az esetben a csoportegységek ismétlődő 6-APA-maradékai statisztikusán fej-láb, fej-fej és/vagy láb-láb eloszlásban lehetnek jelen egy adott vegyületben. Bár az a) lépésben sikeresen állítottuk elő a szilénezett vegyületeket 0,5-2 mól haloszilán/mól 6-APA felhasználásával, a maximális hatékonyság elérésére előnyös a közel ekvimoláris arányok alkalmazása. Megfelelő savmegkötőszerek az ammónia, szerves aminők, alkálifémkarbonátok és alkáliföldférnkarbonátok. Általában előnyös körülbelül 2 mól savmegkötőszer/mól haloszilán, például vízmentes ammónia vagy amin, így trietilamin vagy dietilamin alkalmazása. A 6-APA szilénezésére megfelelő oldószerként sokféle vízmentes, hidroxil-csoportot nem tartalmazó, szerves oldószer használható, mint például a szénhidrogének (így benzol és toluol), klórozott oldószerek (például metilénklorid, kloroform, etiléndiklorid és klórbenzol), éterek (például dietiléter, dioxán és tetrahidrofurán) és más szokásos oldószerek (például metil-izobutil-keton, dimetilformamid, etilacetát és acetonitril). Ezen oldószerek közül különösen hasznos a metilénklorid, kloroform, acetonitril és etilacetát. Mivel a nedvesség és más hidroxil-tartalmú ágensek elbontják a haloszilánokat és a szilénezett termékeket, a reakcióközegként alkalmazott oldószerek lényegében vízmentesek és alkoholos szennyezés-mentesek kell, hogy legyenek. Bár a szilénezési reakcióhoz az a) lépésben sikeresen használtunk több mint 30 ml/g APA oldószert, 10 ml/g rendszerint elég. Egyes esetekben azonban a nagy hígítás az intramolekuláris reakciót és kisebb molekulasúlyú, szilénezett származékok keletkezését, míg magas reagens-koncentráció az intermolekuláris reakciót, és magasabb molekulasúlyú termékek képződését segíti elő. A 6-APA és a di- vagy trihaloszilán reakcióját előnyösen olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amelyen a reakció várhatóan rövid idő alatt befejeződik, például 10C° és az oldószeres közeg forráspontja között. Metilénkloridban való forralás esetén például 1 mól APA és 1 mól dimetildiklórszilán reakciója 2 mól trietilamin jelenlétében 3 óra alatt végbemegy, és ennek során mindössze 1 óra múlva csupán az APA körülbelül 4%-a marad vissza reagálatlanul. A kiindulási anyagként hasznát 6-APA teljes feloldódása és a trietilamin-hidroklorid kvantitatív kitermelés jelzi a reakció befejeződését. A fent leírt módon előállított, szilénezett 6-APA-származékok a bázis-hidrohalogenid szűréssel való eltávolítása és az oldószer desztillálása segítségével izolálhatok, vagy ha ezeket az intermediereket közvetlenül penicillinné kívánjuk átalakítani, a reakcióelegy szűrés és töményítés nélkül acilezhető. A 6-APA szilénezett származékai könnyen oldhatók számos vízmentes, hidroxil-csoportot nem tartalmazó oldószerben, így metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etilacetátban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, dimetilszulfoxidban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, acetonban és metilizobutilketonban, de nagymértékben oldhatatlanok hexánban és ciklohexánban. Infra-elemzés, valamint a vízzel, vagy alkohollal 5 való kezeléssel visszanyert 6-APA magas tisztasági foka arra mutat, hogy a szilénezett származékok /3-laktám-gyűrűje sértetlen. A fenti 4. és 5. reakcióban megadott reagens-arányok mellett, dimetildiklórszilán alkalmazásával kapott szilénezett 10 termékeknél a mágneses magrezonancia-vizsgálatok és az elemi analízis arra mutat, hogy a Si: 6-APA mag-arány 1:1, és halogén nincs jelen, ez összhangban áll az ezen reakciótermékekre megadott szerkezetekkel. 15 Az a) lépésben kapott szilénezett vegyületeket ezután a találmány szerinti eljárás b) lépésében egy Rb COOH általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával (előnyösen a halogeniddel vagy anhidriddel) reagáltatjuk savmegkötő-20 szer jelenlétében. Megfelelő acilező ágensek a karbonsavhalogenidek, karbonsavanhidridek, egymástól eltérő karbonsavval, vagy szervetlen savakkal képezett vegyes anhidridek, észterek - például tiolészterek és fenolészterek -, laktonok és kar-25 bonsavak, karbodiimidek vagy N,N'-karbonil-diimidazolok. Aminopenicillinek előállítására az APA-származékok acilezésére megfelelőek az aminosavklorid-hidrokloridok és az aminosav-N-karboxianhidridek. 30 Ab) lépésben előnyösen a következő általános képletekkel jellemezhető Ra csoportokat építjük be a molekulába: (V): legfeljebb 20 szénatomos csoport, amely-35 ben R3 és R 4 hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoport, és j=0 vagy 1, (VI): legfeljebb 17 szénatomos csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, előnyösen etoxi-csoport, (VII): legfeljebb 14 szénatomos csoport, amely-40 ben R5 hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilvagy fenil-csoport, (VIII): legfeljebb 10 szénatomos csoport, amelyben q 1 és 5 közötti egész szám, előnyösen 2, 45 (IX): legfeljebb 16 szénatomos csoport, amelyben R5 jelentése a fenti (előnyösen metil-csoport), R6 és R 7 pedig hidrogén- vagy halogénatomot jelent, (előnyösen 2-, illetve 6-helyzetű klóratom) 50 (X): legfeljebb 24 szénatomos csoport, amelyben R8 és R 9 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxicsoport, r=0 vagy 1, és s 1 és 3 közötti egész szám azzal a feltétellel, hogy ha r=0, úgy s I-nél 55 nagyobb, és ha r=l,~s 3-nál kisebb. R8 és R 9 előnyösen hidrogénatom, és r és s egyaránt előnyösen 1-gyei egyenlő. (XI): legfeljebb 8 szénatomos csoport. 60 A különlegesen kitüntetett, alkalmazható acilező ágensek néhány jellemező képviselője a következő: fenoxiacetilklorid, 2,6-dimetoxibenzoilklorid, benzolszulfonilklorid, 2-fenoxi-propionilklorid, 2-fenoxi-butirilklorid, D(—)-fenilglicilklorid-65 -hidroklorid, 1-amino-ciklopentánkarbonsavklorid-3
