166991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-alkoxi-CEF-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
9 166991 10 Ugyanezt a frakciót kromatográfiával két részre választottuk: az egyik rész tartalmazta a 7-j3-metoxi sztereoizomert (32 mg), a másik rész pedig mind a 1-a metoxi, mind a 7-j3-metoxi epimert (57 mg). 10. példa: 7-|3-fenoxiacetamido-7-a-metoxi cefalosporánsav készítése A 9. példában leírtak szerint elkészített, és a 7-a-metoxi, valamint 7-/3-metoxi-epimereket tartalmazó frakciót tovább kezeljük a benzhidrilészter eltávolítása céljából. A frakciót trifluorecetsav-hangyasav (0,2 ml) 1 :1 arányú keverékében oldjuk és 5 perc után szobahőmérsékleten metilénkloridot (4—ml) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten forgó bepárlóban szárazra pároljuk. Ezt követően etilacetátot adunk hozzá és az elegyet nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk. A nátriumhidrogénkarbonátos extraktumot etilacetáttal mossuk majd pH =1,5 értékig megsavanyítjuk az etilacetáttal együtt. Ezután a fázisokat szétválasztjuk és az etilacetátos extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az előbbi műveletekből megkapjuk az a-epimer, 7-/J-fenoxiacetamido-7-a-metoxicefalosporánsavat. Kitermelés: 25 mg. Mágneses rezonancia spektroszkópia értékek (CDC13 ) 2,06 (S,3H, 3-CH 2 -OCOCH 3 ), 3,36 (q,2H,2-CH2 ) 3,54 (S,3H, 7-OCH 3 ), 4,61 (kiszélesedés, 2H, CCH2 CONH), 5,04 (q,2H,3-CH2 OCOCH 3 ), és 5,12 ppm (S, 1H,6-H) 11. példa: 7-acetamido-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilészter xkészítése A 8. példában leírtak szerint készített, és 7-amino-7-me t ox icefalosporánsav-benzhidrilésztert tartalmazó reakcióelegy másik részét acetükloriddal acilezzük. Az eljárások és a reagensek az acilhalogeniden kívül ugyanolyanok, mint ahogy a 9. példában leírtuk. Végül megkapjuk a 7-acetamido-7-metoxicefalosporánsav-benzhidrilésztert, magmágneses rezonancia spektroszkópia értékek (CDCI3), 1,96 és 1,97 (két S,6H, 3-CH2 OCOCH 3 és 7-CH3 CONH), 4,81 (két q,2H,2-CH 2 ), 3,50 (kiszélesedés, 3H,7-OCH3 ), 4,81 (két q,2H,3-CH 2 OCOCH3) 5,10 (S kivetítve egy másik sávból, 6-H 7-aOCH3 epimernél), és 5,20 ppm (S,0,6H 6-H 7-íJ-OCH3 epimernél) Kitermelés: 128 mg. 12. példa: A 3. illetve 4. példák szerint eljárva a következő vegyületeket állithatjuk elő: 7-fenil-hidroxi-acetamido-7-metoxi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, UV-spektrum (etanolban) X=270 mn, e=4000. 7-fenil-hidroxi-acetamido-7-metoxi-3-(l--metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-3--cefem4-karbonsav, UV-spektrum (etanolban) X=270 m/u, e=4000. 5 7- 2-(2-tienil)-acetamido -3-acetoximetil-3--cefem4-karbonsav, UV-spektrum (metanolban) \=260 mß, e-8000. 7- 2-(2-tienil)-acetamido -3-karbamoiloxi--metil-3-cefem-4-karbonsav, UV-spektrum 10 (etanolban) X^265_mM,e=7000. 7-2<2-tienil)-acetamido-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, UV-spektrum (etanolban) X=265, m/u, e=6000. 7- 2-(2-tienil)-acetamido -3-(l-metil-l,2,3,4-15 -tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4--karbonsav, UV-spektrum (etanolban) X=270. mju, e=6000. Szabadalmi igénypontok: 20 1. Eljárás VII általános képletű 7-acilamido-7-alkoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, mely képletben 25 R° jelentése metil- vagy deutero-metil-csoport, R1 acetoxi-, karbamoiloxi-, 1-metil-1,2,3,4-tetra-zol-5-iltio-, vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltio-csoportot jelent, R2A jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy difenilmetil-cso-30 port, és Rs jelentése 1—8 szénatomos alkanoil-, fenoxiacetil-, fenil-hidroxi-acetil- vagy tienilacetil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletű iminohalogenidet, mely képletben 35 X bróm- vagy klóratomot jelent, R1 a fentiekben megadott, R2B jelentése 1-6 szénatomos aíkil-, difenilmetilvagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, és 40 R4 jelentése valamely acilamidocsoport, melynek acilrésze 1—4 szénatomos alkanoil-, halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkanoil vagy ftaloilcsoport egy R°-OH általános képletű alkohollal reagáltatunk vízmentes 45 körülmények között — ahol R° a fent megadott — és a keletkezett terméket in situ valamely X-R5 vagy R s -0-R 5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése bróm- vagy klóratom és Rs jelentése 50 a fent megadott. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogantosítási módja olyan VII általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R1 jelentése acetoxicsoport 55 és R°, R2A és R 5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely V általános képletű iminohalogenidet - ahol X, R2B és R4 az 1. igénypontban megadott és R 1 acetoxicsoportot jelent, egy R° -OH általános 60 képletű alkohollal reagáltatunk vízmentes körülmények között — ahol R° az 1. igénypontban megadott — és a keletkezett terméket in situ valamely X-Rs vagy R s — O-R 5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R5 és X az 1. 65 igénypontban megadott. 5
