166991. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-alkoxi-CEF-3-EM-4-karbonsavszármazékok előállítására
5 166991 6 lehetővé tegyük a termék magmágneses rezonancia spektroszkópiával való azonosítását. Ezeknek a deutériummá jelzett vegyületeknek az alkalmazása nem kritikus a találmány szerinti eljárás gyakorlatában. • Az új eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatása megegyezik az ismert módon előállított vegyületekével. A devtero-vegyületeknek diagnosztikai jelentőségük van. 1. példa: 7-amino- 7-metoxicefalosporánsav-metilészter készítése 7 - ( 5 - ft á 1 i mi do-5-karboxivaleramido)-7-metoxicefalosporánsav-dimetilésztert (60,4 mg, 0,1 mmól) szobahőmérsékleten deutero-metilénkloriddal (0,5 ml), deutero-piridinnel (21 mg, 0,25 mmól), és foszforpentakloriddal (42 mg, 0,2 mmól) keverünk össze. A reakciókeveréket körülbelül 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0 C°-ra hűtjük és további 1 óra hosszat ismét állni hagyjuk. Deutero-metanolt (50 mg, 1,44 mmól) adunk hozzá és a reakciókeveréket fél óra hosszat állni hagyva, megkapjuk a kívánt 7-amino-7-metoxicefalosporánsav-metilésztert. Egy tipikus ilyen kísérletben a reakcióelegyet magmágneses rezonancia spektroszkópiával vizsgáltuk. A foszforpentaklorid hozzáadása a valeramido oldallánc a-metiléncsoportjának vonalát eltolta helyéről. A foszforpentaklorid hozzáadását megelőzően volt egy széles 4-protonos rezonancia, amelynek központja körülbelül 2,35 ppm-nél volt, a hozzáadagolás után^de a metanol hozzáadása előtt), volt egy 2-protonos triple« 2,74 ppm-nél(J~ 7cps), amely az iminoklorid képződését jelezte. A metanol hozzáadását követően a triplett eltűnt és egy 2,35 ppm-nél központosuló 4-protonos rezonancia alakult ki. 2. példa: 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsav-metilészter készítése Az 1. példában leírtak szerint készített 7-amino-7-metoxicefalosporánsav-metilésztert tartalmazó reakciókeverékbe 0 C°-on deutero-kloroformot (0,5 ml), deutero-piridint * (127 mg, 1,52 mmól), és fenoxiacetilkloridot (131 mg, 0,77 mmól) adagolunk. A reakciókeveréket 0 C°-on tartjuk 15 percig majd 10 percre szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciókeverékkel a szokásos módon járunk el, ahogy azt később a 9. példában leírjuk, száraz metanol adagolásával kezdve, azzal az eltéréssel, hogy a 9. példában használt kloroform helyett itt metilénkloridot használunk. A kapott metilénkloridos fázist vékonyréteg kromatográfiás módszerrel kromatografáljuk, 7 :3 arányú benzol/éter előhívó és aceton eluens felhasználásával. A tömegszínkép 450-nél mutatott egy fő csúcsot, amely megegyezik a várt 7-fenoxiacetamido-7-metoxicefalosporánsav metilészter tapasztalati képletére vonatkozó értékkel (450,4). Kitermelés: 108 mg. 5 A vegyületet vizsgáltuk nagy felbontású tömeg-színképelemzéssel is, ez a vizsgálat egy 4501106 tömegű fő iont jelzett (a számított érték a C2 o H2 2 N2 0 8 S képletre, 450.1097). Egy fentiek szerint leírt jellemző kísérletben a 10 terméket magmágneses rezonancia spektroszkópiával vizsgáltuk: CDC13 =52,05 (S,3H, 3-CH 2 OCOCH 3 ), 3,41 (kétq, 2H,2-CH2 ), 3,51 és 3,54 (két S, 3H,7-OCH3 két epimer), 3,87 (S, 3H, 4-COOCH3) 4,08 (kiszélesedés,2H,0OCH2 CONH), 15 4,96 (kétq, 2H,3-CH 2 OCOCH 3 ), 5,12 (S,~0,15H, 6—H 7-a-OCH3 epimernél), és 5,23 ppm (S,~0,85H, 6H 7-/3-OCH3 epimernél). 20 3. példa: 7-amino-7-metoxicefalosporánsav készítése 7 -( 5 - f tál i mi do-5-karboxivaleramido)-7-metoxice-25 falosporánsavat (57,6 mg, 0,1 mmól) 0,5 ml deutero-metilénkloriddal keverjük és a keveréket 0 C°-ra hűtjük. Dimetilanilint (80,5 mg, 0,72 mmól) és deutero-acetilkloridot (28,5 mg, 0,35 mmól) adunk hozzá és a reakciókeveréket 0 C°-on tartva 30 rázatjuk. 15 percen belül az összes anyag feloldódik, 1 órával később foszforpentakloridot (73 mg, 0,35 mmól) adunk hozzá és a reakciókeveréket újra rázatjuk. 25 percen belül a foszforpentaklorid feloldódik, a reakcióelegyet 35 néhány óráig állni hagyjuk. Ezután száraz jégben 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0 C°-ra felmelegítjük. Deutero-metanolt (96 mg, 3,0 mmól) adunk hozzá, és a reakcióelegyet rázatjuk, majd 5 perccel később felmelegítve szobahőmérsékletre, in situ 40 megkapjuk a kívánt 7-amino-7-metoxicefalosporánsavat. 4. példa: 45 7-fenoxiacetamido- 7-metoxicefalosporánsav készítése A 3. példában leírt végső reakcióelegyhez 50 deutero-klóroformot (0,5 ml), deutero-piridint5 (276 mg, 3,5 mmól) és fenoxiacetilkloridot (273 mg, 1,6 mmól) adunk 0 C°-on és a kapott reakcióelegyet rázatjuk. 20 perccel később 0,5 ml kloroformot és 96 mg metanolt (3,0 mmól) adunk 55 hozzá. A reakciókeverékeket kloroformmal 10ml-re hígítjuk, nátriumhidrogén karbonát oldat kétszer 15 milliliterével extraháljuk és a nátriumhidrogénkarbonátos oldatokat 20 ml kloroformmal mossuk. A kloroformos és nátriumhidrogénkarbonátos réte-60 geket elválasztjuk és a nátriumhidrogénkarbonátos réteghez 50 ml kloroformot adunk, majd pH = 2,5 érték eléréséig megsavanyítjuk foszforsawal és elválasztjuk a kloroformos réteget. Az oldatot újra extraháljuk 20 ml kloroformmal. Az utolsó két 65 kloroformos fázist, amelyet a megsavanyított nátriumhidrogénkarbonátos oldatból kaptunk, egye-3
