166971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro(4,5) dekán származékok szintézisére

3 166971 4 furánban vagy ezek keverékében, a keletkezett addukt oldatához adjuk a TV általános képletű N-szubsztituált 4-piperidont — ahol R jelentése a fenti — és a reakciót 25—100 C° hőmérsékleten végezzük, mikoris a fenti két reakciólépés során a reagensek mólaránya legalább egy mól IV általános képletű vegyület, ahol R jelentése a fenti, 1 mól V általános képletű a-halogén-észter, ahol X és Et jelentése a fenti, és 1 mól aktivált cink, a kapott VIII általános képletű adduktot, ahol R, X és Et jelentése a fenti, savas közegben bontjuk, majd a keletkezett VI általános képletű j3-hidroxi-észtert — ahol R és Et a fenti jelentésű - 8-30 órán át és 40-60 C° hőmérsékleten hidrazin-felesleggel reagáltatjuk, 1 : 15 - 1 :100 arányban, és az így keletkezett VII általános képletű 0-hidroxi-hidrazidot - ahol R a fenti jelentésű - salétromsavfelesleggel kezeljük, híg ásványi sav jelenlétében, szobahőmérséklettől 60 C°-ig terjedő hőmérsékleten, a savas vizes keveréket szerves oldószer-réteg alatt tartva, mimellett a gyűrűzáródás bekövetkezik. Reformatszkij-reakció alatt általában egy karbonil-vegyület és egy a-halogén-észter kondenzációs reakcióját értjük, cink vagy magnézium jelenlétében. A Helvetica Chimica Acta-ban (XLI. kötet, 130. szám, 1185. oldal, 1958 évf.) leírtak a Reformatszkij reakciót l-benzil-4-piperidon esetén, etil-brómacetáttal cink jelenlétében végrehajtva, melynek eredményeként (l-benzil-4-hidroxi-4-piperidil)-aceto-etilészter keletkezett, a Reformatszkij módszert ebben az esetben módosították, amennyiben a cink és az etil-brómacetát reakcióját az aminoketon hozzáadása előtt hajtották végre. Mégis, az 1958-ból származó fenti példa egyetlen esetben sem jött számításba I általános képletű vegyületek és e találmány szerinti szintézis számára. Részleteiben tekintve most a találmány szerinti módszert, a IV általános képletű N-szubsztituált 4-piperidont V általános képletű a-halogén-észterrel reagáltatjuk. A CH2(X)-COOEt-típusú lehetséges halogén-észterek közül a klór-, bróm- és jód-származékok egyaránt felhasználhatók. A megfelelő választás függvénye a cink formájának, a fémaktiválási rendszernek, a reakcióhoz felhasznált oldószereknek és a reakció kivitelezése fizikai feltételeinek. Néha a cink magnéziummal helyettesíthető, az utóbbi fém használatos néhány szokásos Reformatszkij reakcióban. Valójában a magnézium — nagy reaktivitása következtében — a reakció szigorúbb ellenőrzését kívánja meg, mivel egyébként tovább reagálna a kapott VI általános képletű /3-hidroxi-észter karboetoxi-csoportjával. A fém por, reszelek, forgács formájában használható és a következő módszerekkel aktiválható: 1. Egyszerű mosás vízmentes szerves oldószerrel (éter, benzol, petroléter, aceton stb.) és szárítás vákuumban 51-120 C° között. 5 2. Kezelés híg ásványi savakkal, mosás pontosan neutrális vízzel, mosás acetonnal, majd vízmentes szerves oldószerkeverékekkel és szárítás a fenti (1) pont szerint. 10 3. Kezelés acetonnal és jóddal, mely utóbbit kétszer szublimáltunk 40-50 C°-on, mosás teljesen vízmentes szerves oldószerekkel és szárítás a fenti (1) pont szerint. 15 4. Kezelés tömény ásványi savval, akár egyedül, akár keverékben (kénsav, sósav, salétromsav, foszforsav stb.), mosás semlegesítésig vízzel, mosás acetonnal, majd szerves vízmentes oldószerekkel és végül szárítás az (1) pont szerint. 20 Ezek közül csak a (2) pontban jelzett módszer előnyös a találmány részére. Maga a reakció tovább javítható, ha a közeghez jód, vagy alkil-magnéziumhalogenid katalitikus 25 mennyiségét adjuk hozzá. Benzol, toluol, dietiléter, izopropiléter, tetrahidrofurán - egyedül, vagy előnyösen keverékben, akár mint egyszerű vagy mint komplex keverékek, 30 feltéve, ha vízmentesek - alkalmas oldószerrendszerek a reakció számára. A reakció optimális hőmérséklete függ az oldószer-keverék forráspontjától és 25—120 C°-ig 35 terjedhet. A teljes reakció két vagy több különálló lépésben hajtható végre, azaz 1. (a) A VIII általános képletű végső szerves-40 fémes addukt előállítása egyetlen lépésben, ahol R a fent megadott jelentésű és X az a-halogén-észter halogénatomja, (b) Az addukt bontása és a 0-hidroxiészter izolálása. 45 2. (a) Zn-X I CH2

—COOEt elsődleges addukt képzése, ahol X és Et jelentése a fenti, (b) A VIII általános képletű végső szerves-50 fémes addukt képzése. (c) A VIII általános képletű fémes addukt bontása, és az V általános képletű a-halogén-észter izolálása, ahol X és Et jelentése a fenti. 55 Előnyösen a (2) módszert úgy alkalmazzuk, hogy a másodlagos termékek képződését a minimumra csökkentsük. Az eljárás ebhen az értelemben módosítása a szokásos Reformatszkij eljárásnak. A végső szerves-fémes addukt bontását minden eset-60 ben jégecettel, híg sósavval vagy előnyösen ecetsav-sósav keverékkel végezzük el. A /3-hidroxi-észtert ezután 0-hidroxi-hidraziddá alakítjuk át hidrazinnal való kezelés útján, vízmentes (1) vagy hidratált (2) formában (70-85% 65 hidratálás). 2