166953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-aciloxi-prosztaglandin-F2alfa-származékok előállítására
5 166953 6 A találmány szerinti eljárás célja új 15-karboxiacilezett prosztaglandin-származékok előállítása. További cél, hogy új módszert dolgozzunk ki ezen vegyületek előállítására. A találmány szerinti új prosztaglandin-származékok mindegyikében a PGFa -típusú vegyület 15-helyzetű hidroxil-csoportjának hidrogénatomját karboxiacil-csoport helyettesíti. „Karboxiacil-csoport" alatt olyan acil-csoportot értünk, amelyet hangyasavból vagy egy karbonsavból vagy egy szubsztituált benzoesavból vezethetünk le. A továbbiakban a karboxiacil-csoportot a XII általános képlettel jelöljük, ahol R2 jelentése 1—17 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport. A találmány tárgya továbbá ezen prosztaglandinszármazékok alkil-észterei és gyógyászatilag elfogadható sói előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással továbbá, nemcsak azt az optikai izomert, amelyet a megadott képletek írnak le, hanem a megfelelő racemátot is, ami az adott optikai izomerből és annak tükörképi párjából áll elő lehet állítani. A találmány tárgya tehát eljárás VI általános képletű optikailag aktív vegyületek vagy az ezeknek megfelelő tükörképi pár és racemát — ahol X transz és Y cisz vinilén-csoportot jelent, Z jelentése CHgCH2 csoport, Z M jelentése egy XIII általános képletű csoport (ahol R2 jelentése a fenti), és Rx jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy Rj jelentése metil-csoporttól eltérő, ha R2 jelentése metil-csoport előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek - más jelölésmód alkalmazásával — a (VII) általános képlettel ábrázolhatók - ahol Rí és R2 jelentése a fenti. Az ismert PGF2ű -vegyületek egységesen még kis dózisban is többféle biológiai hatást váltanak ki. E vegyületek például simaizmot stimuláló hatásukkal egyidejűleg a vérnyomást is növelik. Ezen ismert prosztaglandinok biológiai hatása továbbá a legtöbb alkalmazási mód esetén kedvezőtlenül rövid. Éles ellentétben ezekkel a (VI) általános képletű új prosztaglandin-származékok lényegesen nagyobb , mértékben specifikusak a prosztaglandin-szerű biológiai hatás kiváltásának képessége szempontjából, és lényegesen hosszabb ideig tartó biológiai hatással rendelkeznek. Nem várt és meglepő módon tehát bármely új prosztaglandinszármazék a fentiekben leírt gyógyászati célok közül legalább egyre előnyösebben alkalmazható, iránt a megfelelő ismert prosztaglandin, mert a megfelelő ismert prosztaglandintól eltérő és szűkebb biológiai hatásspektrummal rendelkezik, hatása kifejtésében tehát specifikusabb és kisebb mértékű, illetve kevesebb nem kívánatos mellékhatást okoz, mint az ismert prosztaglandin. A hosszabb ideig tartó aktivitás miatt továbbá az új típusú prosztaglandinokból gyakran kisebb dózis is elegendő a kívánt eredmény elérésére. A (VI) általános képletű új vegyületek elsősorban ivarérett nőstény emlősök (emberek és állatok, például majmok, nyulak, patkányok, kutyák, szarvasmarhák, stb.) reprodukciós ciklusának szabályozására használhatók fel. Az „ivarérett nőstény emlős'" megjelölésen az ivarzáshoz mái elég érett, és még szabályos ovulációval rendelkező emlősöket értünk. A fenti gyógyászati célra a (VI) általános képletű vegyületeket például szisztemikusan, körülbelül 0,5—20 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. Az adagolást körülbelül az ovuláció idején kezdjük, és a menstruáció várható napján fejezzük be. A vegyületeket intravaginális vagy intrauterális úton, például kúpok formájában is beadhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek előnyös sajátsága a PGF2ű-val összehasonlítva az, hogy kisebb mértékben fokozzák a sima izmok működését, így e vegyületek adagolása esetén nem-kívánt mellékhatások (például hasmenés vagy görcs) lényegesen ritkábban, illetve lényegesen kisebb mértékben jelentkeznek. A (VI) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a legkülönbözőbb készítmények, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, helyileg vagy steril implantációs készítmények formájában beadható gyógyszerek alakjában használhatjuk fel. Az intravénás infúziók vagy injekciók előállításához steril vizes izotóniás oldatokat alkalmazunk. Intravénás injekciók vagy infúziók előállításához előnyösen a vízben jól oldódó (VI) általános képletű vegyületeket használjuk fel. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciós készítmények előállításához a (VI) általános képletű vegyületek vizes vagy nem-vizes közegekkel készített oldatait vagy szuszpenzióit használjuk fel. A készítményeket kívánt esetben sterilizáljuk. Orális vagy szublingvális alkalmazásra tablettákat, kapszulákat és folyékony készítményeket, például szirupokat, elixireket és oldatokat alítunk elő. E készítmények előállítása során a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokat használjuk fel. Rektális és intravaginális adagolás céljára ismert módon kúpokat állítunk elő. Szövet-implantációs készítményként steril tablettákat, szilikongumi-kapszulákat vagy a hatóanyagot tartalmazó vagy azzal átitatott más készítményeket használhatunk fel. A (VI) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rí mentil- vagy etil-csoportot jelent, e vegyületek ugyanis optimálisan szívódnak fel az emberi testben, illetve a kísérleti állat szervezetében. A (VI) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: (1) egy (VIII) általános képletű vegyületet — ahol X, Y, Z és Rt jelentése a fenti, és G (XV) képletű csoportot jelent - egy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol R3 2—6 szénatomos alkü-csoportot vagy fenil-csoportot jelent — reagáltatunk, majd 3
