166952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-etil- és -metil-E-prosztaglandin-származékok előállítására
13 szénhidrogének a szakmában ismeretesek vagy az ismert ilyen vegyületekkel analóg módon állíthatók . elő, vö. például Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 8. köt. 389-398 (1954). 5 A PGF-típusú vegyületek karboxilcsoportjának észterezésére alkalmazható továbbá oly eljárás is, amely szerint a szabad savat a megfelelő ezüstsóvá alakítjuk, majd ez utóbbit a kívánt alkilcsoportnak megfelelő alküjodiddal hozzuk reakcióba. Alkil- 10 jodidként erre a célra például metiljodid, etiljodid, butiljodid, izobutiljodid, terc-butiljodid és hasonlók alkalmazhatók. Az ezüstsókat a szokásos módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy a savat hideg, híg, vizes ammóniumhidroxid-oldatban 15 oldjuk, az ammónia feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz ezüstnitrát sztöchiometrikus mennyiségét adjuk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganato- 20 sítási módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: A példákban megadott infravörös abszorpciós színképeket Perkin-Elmer 421 infravörös spektrofotométerrel vettük fel. A folyékony halmaz- 25 állapotú anyagok mintáit hígítás nélkül alkalmaztuk, a szilárd anyagok színképét pedig ásványolajos (nujolos) közegben vettük fel. A magmágneses rezonancia-színképeket Varian 30 A—60 spektrofotométerrel vettük fel, tetrametilszilánt alkalmaztunk vonatkoztatási alapként (lefelé mérve) az alkalmazott oldószereket megadtuk a példákban. A tömegspektrumok felvétele Atlas CH-4 tö- 35 megspektrométerrel történt, TO—4 forrással (ionizálási feszültség 70 eV.). A példákban szereplő „nátriumklorid-oldat" telített vizes nátriumklorid-oldatot jelent. A példákban ismertetett eljárások során kiin- 4 0 dulóanyagként felhasználásra kerülő vegyületek előállítási módját az alábbi „élőállítási módszerek" szemléltetik. 1. előállítási módszer. 45 15-Oxo-PGFia . 463 mg 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont hozzáadunk 600 mg PGFia 30 ml dioxánnal ké- 50 szített oldatához. Az elegyet 50 C° hőmérsékleten nitrogén-légkörben 24 óra hosszat keverjük, majd 20C°-ra hűtjük és leszűrjük. A szűréssel elkülönített szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük és csök- 55 kentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott 650 mg maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 50% etilacetátot tartalmazó „Skellysolve B" oldószert (izomer hexánok elegye) alkalmazunk. Az eluátumok bepárlása útján 6° 545 mg 15-oxo-PGFlö terméket kapunk, amelynek infravörös abszorpciós színképe 3400, 2660, 1700, 1660, 1620, 1460, 1410, 1375, 1280, 1250, 1185, 1120, 1070 és 980 crn1 ~ értékeknél mutat csúcsokat. 65 14 2. előállítási módszer. 5-Oxo-PGF2a . Az 1. előállítási módszer szerint dolgozva, PGF2a kiindulóanyagot oxidálunk, az így kapott 15-oxo-PGF2a infravörös abszorpciós színképének csúcsértékei: 3400, 2660, 1705, 1660, 1625, 1405, 1375, 1320, 1290, 1245-1225, 1215-1175, 1115, 1075, 1050 és 980 cm" 1. 3. előállítási módszer. 15-Oxo-PGF3a . Az 1. előállítási módszer szerint dolgozva PGF30! kiindulóanyagot oxidálunk, az így kapott termék 15-oxo-PGF 3Ű . Ugyancsak az 1. előállítási módszer szerint oxidáljuk a PGFia , PGF2 a és PGF 3( j metil-, etil-, és terc-butilésztereit a megfelelő 15-oxo-vegyületekké. Az 1. előállítási módszer szerint oxidáljuk továbbá a PGFia , PGF 2a , PGF 3a vegyületeket, valamint a megfelelő metil-, etil-, illetőleg terc-butil-észterek racém-alakjait a megfelelő racém 15-oxo-vegyületekké. 4. előállítási módszer Dihidro-15-oxo-PGF, a . A dihidro-PGFiQ, vegyületet az Arkiv för Kemi, 25, 293 (1966) közleményben ismertetett módszerrel, a sertés-tüdőből nyert 15-hidroxiprosztaglandin-dehidrogenáz enzim segítségével oxidáljuk a dihidro-15-oxo-PGFi a vegyületté. Ugyancsak a 4. előállítási módszer szerint oxidáljuk a dihidro-PGFia metil-, etil-, illetőleg terc-butil-észterét a megfelelő 15-oxo-vegyületekké. Hasonlóképpen, a 4. előállítási módszer szerint oxidáljuk a dihidro-PGFia racém alakját, valamint a megfelelő racém metil-, etil-, illetőleg terc-butil-észtereket is a megfelelő racém 15-oxo-vegyületekké. 5. előállítási módszer A 15-oxo-PGF ia trisz(trimetil-szilil)-származéka. 545 mg 15-oxo-PGF x a 55 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 11 ml hexametil-diszilazán és 2,2 ml trimetil-klórszilán elegyét adjuk. Ezt az elegyet azután 25 C° hőmérsékleten nitrogén-légkörben 16 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 50 ml xilolt adunk és ezt az elegyet csökkentett nyomáson 60 C° hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot újabb 50 ml xilol hozzáadásával még egyszer bepároljuk a fenti módon, majd ezt a műveletet, mégegyszer bepároljuk a 7
