166947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-származékok előállítására
3 166947 4 Ha a kiindulási anyagként N-(4-metoxi-fenil)-/3--amino-krotonsavetilésztert, 1,4-benzokinont és ecetsavat alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal írhatjuk le. Az (I) és (IV) általános képletben R] előnyösen metil-, etil-, propil-, butil-, fenil- vagy ciklohexilcsoportot, továbbá halogénatommal, metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy helyettesítetlen benzilcsoportot jelent. Különösen előnyösen Rj p-klórfenilcsoportot jelent. 10 R2 előnyösen metilcsoportot jelent. R3 szubsztituensként előnyösnek bizonyul a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, továbbá acetil-, 15 vagy propionilcsoport. R4 előnyösen hidrogénatom, vagy acetilcsoport. R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, vagy metilcsoport. 20 Savkomponensként előnyösen ecetsavat, hangyasavat vagy propionsavat alkalmazunk. A legmagasabb kitermelés általában benzokinonnal érhető el, használhatók azonban egyéb 25 kinonok, így a 2-metil-l,4-benzokinon és a naftokinon is. Az R,, R2 és R 3 szubsztituensek jellege az enamintól függ. Az enaminok közül különösen az 30 alábbi vegyületek megfelelő N-alkil-, N-aril- vagy N-aralkil-származékai alkalmazhatók előnyösen: 0-amino-krotonsavészterek, l-fenil-3-amino-2-pentén-l-on, 4-amino-3-pentén-2-on. 35 A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületek viszonylag könnyen alakíthatók származékaikká. Az átalakítás történhet 40 például a 4- és/vagy 5-helyzetben végzett elszappanosítással, alkilezéssel vagy acilezéssel. így alkalmas sav-származékkal, például valamilyen alifás sav anhidridjével vagy halogenidjével adott esetben szerves vagy szervetlen bázis, például piridin vagy 45 alkálifémacetát jelenlétében végzett acilezés útján olyan (IV) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben R4 és/vagy R 5 acilcsoport, például acetilcsoport. 50 Ha a találmány szerinti eljárással kapott, adott esetben a fenti módon acilezett vegyületeket vízzel vagy valamilyen alkohollal egy bázikus katalizátor, például alkálifémhídroxid vagy -alkoholát jelenlétében nitrogénlégkörben elszappanosítjuk, a 4,5-di- 55 hidroxi-származékhoz jutunk. Ha a találmány szerinti eljárásban kapott indolszármazékokat, illetve azok acilezett vagy elszappanosított származékait valamilyen alkalmas 60 bázikus katalizátor, így alkálifémhidroxid vagy -karbonát jelenlétében oldószeres közegben vagy valamilyen szerves oldószer és víz elegyében alMlezőszerrel kezeljük, a 6-helyzetben alkilezett indol-származékokhoz jutunk. Alkilezőszerként pél- 65 dául dialkilszulfátot vagy alkHhalogenidet alkalmazhatunk. Szerves oldószerként például alkoholt vagy acetont használhatunk, míg vizes szerves oldószerben végzett acilezés esetén például dioxán vagy etilalkohol vizes oldatát alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati, így például vérnyomáscsökkentő és az idegrendszerre ható tulajdonságokat mutatnak. Az ismert vérnyomáscsökkentő gyógyszerek vagy nemkívánatos mellékhatásúak (1.: Side Effects of Drugs, Excerpty Medica, Amsterdam, Vol. VII, 297-306) vagy eredeti hatásuk gyenge. Az új vegyületek ezt a hátrányt nem mutatják. Ezért a találmány szerinti új vegyületek 1 : 5 — 1 :100 arányban hígítva oldatok, kapszulák, tabletták vagy kúpok alakjában értékes gyógyszerek. A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatára a vizsgálandó vegyületeket macskáknak orálisan beadtuk, és a vérnyomáscsökkenést, valamint az artéria femoralis-on átáramló vérmennyiséget mértük. A vegyületeknek az idegrendszerre gyakorolt hatását 18-22 g súlyú NMRI-egereken az amphetamin antagonizmus megmérése alapján vizsgáltuk. A használt kísérleti berendezések és módszerek az alábbi irodalomban leírtaknak felelnek meg: Turner R. A.: Screening methods in pharmacology, Academic Press New York, 1965, Turner R. A. és Hebborn P.: Screening methods in pharmacology, Vol. 2. Academic Press, New York, 1971. Referencia anyagnak a széleskörűen alkalmazott Dimecarbint (1,2-dimetil-5-hidroxi-indolkarbonsav-etilészter) használtuk. A kísérletek eredményét az alábbi táblázatban adjuk meg, ahol a következő rövidítéseket használjuk: A = l-fenil-2-metil-4,5-diacetoxi-3-indol-karbonsavetilészter, B = l-fenil-2-metil-4,5-dihidroxi-3-indol-karbonsavetilészter, C = 1 -fenil-2-metil-3-acetil-4-hidroxi-5-acetoxi--indol D = Dimecarbin Táblázat 1 0 04 Arteria fe-OD Vérnyomásmoralis-ban a Ampheta-S "aö csökkenés vérmennyiség min antagoÉSo (macska), % növekedése, % nizmus 4» O > 01 (macska) (egér), % A -14,3 +72,7 -21,0 B -15,8 +82,0 -C - 9,1 +79,2 -20,7 D 9,5 +79,0 -35,7 2
