166940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxoszteroidok redukálására
3 166940 4 A találmány alapját az a feladat képezte, hogy szelektív és sztereospecifikus eljárást találjon 3/3-hidroxi-5/3-szteroidoknak 5j3-3-oxo-szteroidokból való előállítására. A 3ß-hidroxi-5ß-H-szteroidok előállításának fela- 5 datát a találmány szerint úgy oldottuk meg, hogy 5j3-3-oxo-szteroidokat kisszénatomszámú karbonsavban Raney-nikkellel nyomás alatt redukálunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtásához 10 olyan Raney-nikkel-katalizátort használunk, amilyen a szokásos előírások szerint nikkel és alumínium ötvözetekből (50:50) erős lúg hozzáadásával előállítható. Az így elkészített katalizátor bizonyos óvóintézkedések mellett (mindig metanollal meg- 15 nedvesítve tartjuk és 10C° alatt tároljuk) hosszabb ideig eltartható katalizáló hatásának változása nélkül. A Raney-nikkellel történő redukciót a találmány 20 szerint kisszénatomszámú karbonsavban hajtjuk végre. Alkalmasak az 1-5 szénatomos kisszénatomszámú karbonsavak, mint például hangyasav, ecetsav, propionsav és izovajsav. A találmány szerinti redukciót nyomás alkal- 25 mázasával hajtjuk végre. Célszerűen 30 és 300 atm közötti nyomástartományt választunk. A találmány szerinti eljárásnál a hőmérséklet nem kritikus és széles határok között változhat. A 30 hőmérsékleti tartomány 0-50 C° alacsonyabb hőmérséklet szükségtelenül hosszú reakcióidőket igényel, míg magasabb hőmérséklet mellékreakciókhoz vezethet. Különösen jelentős a találmány szerinti eljárás, 35 ha I általános képletű - ahol Rx oxigén-, két hidrogénatom, a képletű vagy b általános képletű csoport, R2 , R 4 és R s hidrogénatom, hidroxil- vagy 40 kisszénatomszámú acil-oxi-csoport, és _ R3 oxigénatom, c vagy d általános képletű csoport -3-oxo-5j3-H-szteroidokat használunk kiindulási anyagként. Kisszénatomszámú acil-oxi-csoport alatt olyan 45 csoportok értendők, amelyek 1-5 szénatomszámú karbonsavakból vezethetők le, mint például hangyasavból, ecetsavból, propionsavból és izovajsavból. 50 A kiindulási anyagként használt szteroidok az I általános képletben magadott a 11-, 12-, 14-, 15-, 17- vagy 21-helyzetben jelenlevő hidroxilcsoportokon kívül hidroxilcsoportokat tartalmazhatnak a 16- vagy 19-helyzetben is és metilcsoportokat az 1-, 55 6-, 7- vagy 16-helyzetben. A következő példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak. 60 1. példa 3,2 g 5|3-pregnán-3,20-diont feloldunk 80 ml jégecetben, az oldatot 150 ml-es autoklávba töltjük és 8 g Raney-nikkel hozzáadása után 160-180 atm 65 nyomáson hidrogénezzük. Szobahőmérsékleten 1 óra múlva a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort leszűrjük, metanollal mossuk és a szűrletet keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált reakcióterméket leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket (3,4 g) 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Hexán/30% aceton-hexán-eleggyel gradiens-eluciót végezve a 3/3-hidroxi-5/3--pregnán-20-ont elválasztjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont 142-143 C°. Kitermelés 85%. A Raney-nikkel-katalizátort a következőképpen állítjuk elő: 540 g nátrium-hidroxidot feloldunk 2280 ml vízben és jeges fürdőben lehűtjük 10 C°-ra. Ehhez az oldathoz részletekben, 1,5 óra alatt 420 g elporított nikkel-alumínium-ötvözetet (50% nikkel, 50% alumínium) adunk (Degussa-cég, Hanau), olyan módon,hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 80 C° fölé. Ezután a szuszpenziót gőzfürdőn még 1 óráig melegítjük és a katalizátor leülepedése után a nátronlúgot dekantálással eltávolítjuk. Vízzel (körülbelül 20 liter) többször átkeverve és dekantálva a katalizátort semlegesre mossuk. Végül még háromszor metanollal átmossuk és a metanoltól nedves szuszpenziót hűtőszekrényben 5 C°-on tároljuk. 2. példa Az 1. példa szerint a következő vegyületeket állítjuk elő a megfelelő 5/3-3-ketonokból: 3/3,21 -Dihidroxi-5j3-pregnán-20-on, olvadáspont 140-141 C°, kitermelés 80%, 3/3-hidroxi-21-acetoxi-5/3-pregnán-20-on, olvadáspont 136-138 C°, kitermelés 85%/ 3,17a-dihidroxi-21-acetoxi-5/3-pregnán-20-on, olvadáspont, 219-220 C°, kitermelés 60%, 3/3-hidroxi-17/3-acetoxi-5/3-androsztán, olvadáspont 140-142 C°, kitermelés 80%, 3/3,14a-dihidroxi-5/3--androsztán-17-on, olvadáspont 223—225 C°, kitermelés 60%, 3/3,1 l/3-dihidroxi-5/?-androsztán-17-on, olvadáspont 259-263 C°, kitermelés 70%, 3/3,17a, 21-trihidroxi-5/3-pregnán-20-on, olvadáspont 233-234 C°, kitermelés 60%, 3/3,1 l/3,17a,21-tetrahidroxi-5/3-pregnán-20-on, olvadáspont 136-138 C°, kitermelés 80%, 3/3,12/3,15a- trihidroxi-5/?-pregnán-20-on, olvadáspont 208-210 C° kitermelés 85%, 3(3-hidroxi-21-acetoxi-5ß-pregnan-l 1,20-dion, olvadáspont 180-181 C°, kitermelés 75%. 3. példa 1 g 12/3,15a-dihidroxi-5/3-pregnán-3,20-diont 40 ml propionsavban 10 g Raney-nikkellel hidrogénezünk 120—140 atm hidrogénnyomáson. Az 1. példában leírtak szerinti feldolgozás és metilénklorid-hexán-elegyből való átkristályosítás után 3(3,12/3; 15a-trihidroxi-5/3-pregnán-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja 208-210 C°. A kitermelés az elméletinek 85%-a. 2
