166939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkilfenil-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására

7 166939 8 1. példa 4. példa A (IV) képletű 2,5-dimetoxi-toluol előállítása Metanolban levő 50 g kálium-hidroxid oldatához 50 g toluolhidrokinont adunk. A kapott oldatot gőzfürdőn melegítjük és fölös mennyiségű metiljodidot (75 ml) adunk hozzá visszafolyató hűtő alkalmazása közben. Az adagolást néhány órán át folytatjuk és a kapott elegyet több órán át tovább melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, sósavval megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal alaposan extraháljuk. A fenti extrakció szerves fázisát 5 %-os nátrium-hidroxiddal (hogy minden fenolos mellékterméket eltávolítsunk), majd vízzel mossuk. A visszamaradó oldószert bepárlással töményítjük, így egy maradék semleges olajat kapunk (39,6 g). Ezt desztillálva 2,5-dimetoxi-toluolt kapunk enyhén borostyánszínű 20 folyadékként (forráspont 105-111 C°, 20Hgmm nyomáson). A mosófolyadékok, savanyítás és extrahálás után, a két lehetséges monometilezett származék keverékének 14,1 g-ját adják, amelyeket a metilezési művelet következő ismétlésébe visszavezethetünk. 2. példa Az (V) képletű 2,5-dimetoxi-4-metil-benzaldehid előállítása 3. példa A (VI) képletű 2-nitro-l-/2,5-dimetoxi-4--metilfenü/-butén-l előállítása 31,6 g 2,5- dimetoxi-4-metil-benzaldehid, 20,2 ml nitro-propán, 6 ml ciklohexilamin, és 50 ml benzol keverékét visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk egy Dean Stark-féle készülékben 24 órán keresztül. Lehűléskor spontán kristályosodó narancsszínű terméket kapunk, amelynek súlya szűrés és szárítás után 14,9 g. Metanolból történő átkristályosítással a'2-nitro-l-(2,5-dimetoxi-4-metoxi-fenil)-butén-l terméket kapjuk, narancsszínű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 115C°. 10 15 25 30 40 ml foszforoxiklorid és 45 ml N-metil-formanilid oldatát szobahőmérsékleten 50 percig állni 35 hagyjuk. Ezután 15,2 g 2,5-dimetoxi-toluolt adunk hozzá és a kapott oldatot 140 percig vízfürdőn melegítettük. A különösen sötét, viszkózus reakcióelegyet 2 liter vízhez öntjük és több órán át keverjük, hogy a reakciós köztitermékek hidrolízise 40 teljessé váljon. A szilárd terméket szűréssel eltávolítjuk, majd vízzel való mosás és levegőn való szárítás után 16,6 g vöröses porladozó kristályokat kapunk. Ezt a szilárd terméket 2x125 ml forró hexánnal extraháljuk, amely lehűléskor 12,1 g 45 enyhén krémszínű kristályokat ad. Forró hexánból történő átkristályosítás után csillogó fehér terméket 2,5-dimetoxi-4-metil-benzaldehidet kapunk. 50 55 60 65 A (II) képletű (+)-2-amino-l-(2,5-dimetoxi-4--metoxi-fenil)-bután előállítása 750 ml vízmentes éterben levő 16 g lítium-alumínium-hidrid szuszpenzíóját visszafolyató hűtővel melegítjük és egy Soxhlett hüvelyen keresztül 19,2 g 2-nitro-l-(2,5 -dimetoxi-4-metilfenil)-butén-l vegyületet adunk hozzá. 24 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, majd a reakcióelegyet külsőleg jéggel hűtjük, és óvatosan 500 ml 20%-os kénsav oldatot adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk, a vizes frakciót éterrel mossuk. Ehhez a frakcióhoz 400 g kálium-nátrium-tartarátot adunk és a pH-t vizes nátrium-hidroxid oldattal 9 fölé állítjuk. A terméket metilén-kloriddal extraháljuk, amelynek eltávolításával egy tiszta, színtelen olajat, a (±)-2-amino-l -(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-butánt kapunk. Ezt éterben feloldjuk és vízmentes sósavval telítjük. Az így kapott kristályos (±)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-bután-hidroklorid súlya, szűrés és további éteres mosás után 12,0 g. 5. példa Ha a 4. példa eljárásában, a 2-nitro-l-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-butén-l vegyületet a következő vegyületek ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, mint például 2-nitro-1 -(2,5-dimetoxi-4-etilfenil)-butén-1, 2-nitro-1 -(2,5-dimetoxi-4-propilfenil)-butén-1, 2-nitro-l-(2,5-dimetoxi-4-izopropilfenil)-butén-1, 2-nitro-1 -(2,5-dimetoxi-4-butilfenil)butén-1, 2-nitro-l-(2,5-dietoxi-4-metilfenil)butén-l, 2-nitro-l-(2,5-dipropoxi-4-metilfenil)butén-l, 2-nitro-l-(2,5-diizopropoxi-4--metilfenil)butén-1, 2-nitro-l-(2,5-dibutoxi-4-metilfeníl)-butén-l, 2-nitro-l-(2-metoxí-5-etoxi-4-metilfenil)-butén-1, 2-nitro-1 -(2-etoxi-5-metoxi-4-metilfenil)-butén-1, 2-nitro-l-(2,5-dietoxi-4-etilfenil)butén-1, 2-nitro-1 -(2,5-dietoxi-4-propilfenil)butén-1, 2-nitro-l-(2,5-dimetoxi-4-ciklopropil metilfenil)butén-l és 2-nitro-1 -(2,5-dimetoxi-4-ciklopropil fenil)-butén-l vegyületekkel és így kapjuk a (±)-2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-4-etilfenil) -bután, (±)-2-amino-l-(2,5-dimetoxi-4-propilfenil) -bután, (±)-2-amino-l-(2,5-dimetoxi-4-izopropil fenil)bután, (±)-2-amino-l-(2,5-dimetoxi-4-butilfenil) -bután, (±)-2-amino-l-(2,5-dietoxi-4-metilfenil) -bután, 4