166932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsav rezolválására

3 166932 4 A találmány szerinti eljárásban egy 8 pKa-nál nagyobb bázicitással rendelkező szervetlen bázist alkalmazunk. A d 1 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a szervetlen bázissal képzett sója jobban oldódik a szerves oldószerben, mint a d 1 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidin sója. Szervetlen bázisként alkalmazhatunk alkálihidroxidokat és -karbonátokat, így kálium-, nátrium vagy lítiumhidroxidot és -karbonátokat, alkáliföldfém hidroxidokat, mint kalcium- és magnézium hidroxidot vagy ammóniát. A termék gyulladás és lázcsökkentő hatású. A szervetlen bázist a szerves oldószertől függően választjuk meg. A fent leírt kritériumok alapján rutin vizsgálattal választhajtuk ki a legkedvezőbb szervetlen bázist. Metanol esetében káliumhidroxidot alkalmazunk. Közömbös szerves oldószerként célszerűen olyan szerves oldószert választunk, amelyben az 1 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidin sója és a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav szervetlen oázissal képzett sója jól oldódik. Erre a célra alkalmazhatunk acetont, acetilacetont, adiponitrilt, benzonitrilt, benzilalkoholt, benzilmerkaptánt, butilalkoholt, kaprilalkoholt, diacetonalkoholt, etilénglikol vagy dietilénglikol mono- vagy di-rövidszénláncú alkiléterét, etanolt, metanolt, n-propanolt, i-propanolt, etilénglikolt, 1,2-propüénglikolt, 1,3-propilénglikolt, 2-etilhexanolt, dimetilszulfoxidot, szulfolánt, dimetilformamidot, N-metil-pirrolidinont, formamidot, furfurilalkoholt, glicerolt, i-amilalkoholt, i-amilszulfidot, butilmerkaptánt, dibutoxitetraetilénglikolt, piridint, trimetilénglikolt, dioxánt, dimetilacetamidot, stb. Célszerűen poláros, de nem savas vagy lúgos oldószert alkalmazunk. A reakcióelegy célszerűen ekvivaláris mennyiségű 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és bázist tartalmaz (cinkonidint és szervetlen bázist). A cinkonidin és a szervetlen bázis mól aránya a rezolválás szempontjából nem döntő. A cinkonidin és a szervetlen bázis mól aránya célszerűen 2:3 — 3:2. A d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav optimális hozamának biztosítására a cinkonidin és a szervetlen bázis arányát 1:1-nek választjuk. Amennyiben a cinkonidinnak a szervetlen bázishoz viszonyított mól aránya ennél alacsonyabb, a termék minősége nem változik, de a hozam erősen csökken. Amennyiben a cinkonidinnek a szervetlen bázishoz viszonyított mól aránya ennél magasabb, a hozam kedvező, de a termék minősége romlik. A rezolválást oly módon hajtjuk végre, hogy d 1 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, cinkonidint és szervetlen bázist a szolubizáláshoz szükséges mennyiségű oldószerrel keverünk el. A keletkező szuszpenzió főleg d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidin sóját tartalmazza szilárd állapotban a többi komponensnek csaknem telített oldatában. Ezt követően az elegyet lehűtjük, majd a kikristályosodó sókat elkülönítjük. További hűtéssel az oldott sók is kikristályosodnak. Célszerűen az oldatot a hűtés során kismennyiségű d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidin sójával beoltjuk, ami a kedvező rezolválást és az előállítani kívánt d sav sójának magas hozamát biztosítja. Az oldószer kezdeti és végső hőmérséklete gyakorlati megfontolásokon alapszik. így például az elegy kezdeti hőmérséklete 50 és 100 C° között lehet, majd a hűtés során a hőmérsékletet 40 C°, célszerűen 30 C° alá csökkentjük. Ez a hőmérsékletkülönbség 5 elegendő ahhoz, hogy a kristályok jó hozamban keletkezzenek. Az elegyet addig tartjuk az alacsony hőmérsékleten, amíg a kristályosodás befejeződik, általában 15, célszerűen 30 percnél tovább. Az elegyből képződő kristályokat szűréssel különít-10 hetjük el. A' d izomer arányát oly módon növelhetjük, hogy a kapott terméket átkristályosítjuk. Ehhez a művelethez ugyanazt az oldószert alkalmazzuk, amit az első kristályosításnál használtunk, de ettől eltérő oldószer is megfelelhet. 15 Az egyesített anyalúgokat a kiindulási elegybe visszavezetjük. A termék tisztaságától függően egy vagy több átkristályosítást hajtunk végre. A kapott sót szerves vagy szervetlen sav alkalmazásával 20 bontjuk meg, ily módon d izomerben gazdag 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. Egy másik megoldás szerint a cinkonidin só megbontásához erős bázist alkalmazunk, így például 10 pKa-nál magasabb bázicitással rendelkező kálium-25 hidroxidot. E művelet után az elegyet savanyítjuk például sósavval, ekkor d 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. A 3 : 1 arányú víz-metanol elegyben végzett hasítást követően a reakcióelegy habzását megszüntetjük, (ez a 83-86 C°-on végzett 30 hőkezelés során lép fel) majd a képződő terméket leszűrjük. A találmány szerinti megoldás a 3 683 015 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leíráshoz képest egy kedvezőbb megoldást jelent. A kálium-35 hidroxid alkalmazása lehetővé teszi azt, hogy az oldatban a d 1 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav koncentrációját számottevően megnöveljük, (például metanolban a dl izomerek koncentrációját 78g-ról 320-370 g-ra növelhetjük literenként). Ez a ma-40 gasabb koncentráció a reakcióedények jobb kihasználását és a termelési költségek csökkentését eredményezi. Továbbá, a káliumhidroxid alkalmazása esetén elegendő egy dl 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav szuszpenzióból kiindulni a megfelelő 45 optikai forgató képességű cinkonidin só előállításához. Általában a termék optikai forgatóképessége 58° körül van. Ez az érték metanolból végzett egyszerű átkristályosítás után 66°-ra növekszik. A találmány szerinti eljárás költsége alacsonyabb, 50 hozama magasabb, a fenti, említett Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa Egy 1 literes edényben 70 g (0,305 g mól) dl 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, 44 g (0,150 g mól) cinkonidint és 8,67 g (0,155 g mól) káliumhidroxidot 220 ml metanollal elegyítünk. Az alkotórészeket keverjük, majd 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet fokozatosan mintegy 5 óra alatt 25 C°-ra hűtjük le, ezt 2