166924. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-amino-7H-benzocikloheptén-7-ON-származékok előállítására
166924 3 4 — ahol M alkálifématomot, például nátrium- vagy káliumatomot, míg A hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot, amino-csoportot vagy —CH2 —S0 2 —CH 3 csoportot jelent. A jelentése előnyösen hidrogénatom lehet. Erős bázisként célszerűen nátriumhidridet alkalmazunk. A (IV) általános képletű vegyületekben Z előnyösen klóratomot, brómatomot, jódatomot, arilszulfonát-csoportot, így p-toluolszulfonát-csoportot vagy alkilszulfonát-csoportot, így metánszulfonát csoportot jelenthet. Ha a (IV) általános képletű vegyületekben R2' metil-csoportot jelent, Z előnyösen jodid-ion lehet. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen a b) eljárásváltozatot alkalmazzuk Az (I) általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk a bázist. A sóképzéshez például a következő savakat használhatjuk fel: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, borostyánkősav, benzoesav, ecetsav, maleinsav p-toluolszulfonsav és benzolszulfonsav. A kiindulási anyagként felhasznált (II) képletű vegyület előállítását a Chem. Comm. 1970, 754— 755. szakcikk ismerteti. A (III) általános képletű amin-reagensek és a (IV) általános képletű alkilezőszerek általánosan ismert vegyületek; előállításukat a Beilstein kézikönyv részletesen ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikus sajátságokkal rendelkeznek. E vegyületek az állatkísérletek tanúsága szerint elsősorban szedato-hipnotikus (elaltató) hatást fejtenek ki. A farmakológiai kísérletek során az (I) általános képletű vegyületekkel kezelt egereken vizsgáltuk a hexobarbitál okozta altató hatás visszatérését, és az elalvás meghatározására Cebus majmokon alvási kísérleteket végeztünk. Az utóbbi esetben a kísérleti állatoknak orálisan 7,5—30 mg/ kg mennyiségű hatóanyagot adtunk be. Az alvás különböző fázisait állandóan behelyezett elektródok segítségével kísértük figyelemmel, és az eredményeket összehasonlítottuk a kontroli-állatokon észlelt adatokkal. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően szedato-hipnotikus (elaltató) szerekként alkalmazhatók. A hatóanyagokat napi 150—2000 mg, célszerűen 150—500 mg dózisban adagolhatjuk; ezt a hatóanyagmennyiséget egyszerre adjuk be alvás előtt. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászati készítményekké, például orálisan beadható készítményekké, így tablettákká, diszpergálható porokká, kapszulákká, szirupokká és elixírekké alakíthatjuk. Az orálisan beadható készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több szokásos adalékanyagot, például édesítőszert, ízesítőszert, színezéket és stabilizálószert is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben Rx és R 2 a közbezárt nitrogénatommal együtt N-metil-piperazinil-csoportot képez. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen is• mertetjük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a „szobahőmérséklet" megjelölésen 20—30 °C-ot értünk. 5 1. példa 6-(N'-Metil-piperazino)-7H-benzocikloheptén-7-on 8,5 g 6-hidroxi-7H-benzocikloheptén-7-on, 9,2 g N-metil-piperazin-dihidroklorid és 40 g N-metil-10 -piperazin elegyét nitrogénatomoszférában 2,5 órán át 125 °C-on tartjuk. Az elegyet kloroformmal és 2n vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk A bepárlást igen kis nyomá-15 son fejezzük be. A maradókot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerkónt kloroformot használunk. 129—131 °C-on olvadó 6-(N'-metiI-piperazino)-7H-benzocikloheptén-7-ont kapunk. 20 2. példa 6-(N-Metil-amino)-7H-benzocikloheptén-7-on 3,5 g 6-hidroxi-7H-benzocikloheptén-7-on és 2,0 g metilammónium-acetát elegyét 1,5 órán át 110 °C-on tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk ós me-25 tilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradókot szilikagélen kromatografáljuk. 88—90 °C-on olvadó 6-(N-metilamino)-7H-benzocikloheptén-7-ont kapunk. A ter-30 mék 1:1 arányú éter-hexán elegyből átkrístályosítva 108—109 °C-on olvad. 3. példa Az 1. vagy 2. példában leírt eljárást ismételjük 35 meg, azzal a különbséggel, hogy ammóniumacetát helyett lényegében ekvivalens mennyiségben a következő vegyületeket alkalmazzuk: a) piperidiniumacetát, b) izopropilammóniumacetát és 40 c) morfolinium-hidroklorid (kb. ötszörös mennyiségű morfolin jelenlétében, az 1. példában leírt eljárás szerint). A következő vegyületeket kapjuk: a) 6-piperidino-7H~benzocikloheptón-7-on; ola-45 jos termék. NMR-spektrum: AB-kvartett; két dublett 7,0 és 7,4 ppm-nél (8—9 helyzetű kettős kötés); szingulett 6,7 ppm-nél (5-ös helyzetű hidrogénatom) multiplett 1,6 ós 3,0 ppm-nél (a piperidil-csoport hidrogénatomjai). 50 b) 6-(N-Izopropilamino)-7H-benzocikloheptén-7--on; folyadék; NMR-spektrum: AB-kvartett, két dublett 7,05 és 7,6 ppm-nél (8—9 helyzetű kettős kötés); szingulett 7,6 ppm-nél (5-ös helyzetű hidrogénatom); dublett 1,3 ppm-nél (az izopropil-csoport 55 két egyenértékű metil-csoportja). c) 6-Morfolino-7H-benzocikloheptén-7-on, op.: 116—118 °C. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és — szilárd termék esetén — a mara-60 dékot dietiléterből átkristályosítjuk. 4. példa 6-(N,N-Dimetilamino)-7H-benzocikloheptén-7 -on 65 0,2 g 57%-os nátriumhidrid-diszperzió 10 ml di-2
