166915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vinkanol-alkálifém-hidrogénfoszfátok előállítására

166915 5 6 7,2 18 9,6 24 4 12,4 31 8 16,0 40 10 Összetétel: vinakol-nátrium-hidrogén-foszfát 10,4 g nátrium-dihidrogén-foszfát 34,5 g dinátrium-hidrogén-foszfát-hidrát 37,5 g vizes hordozóanyag 3000 ml A komponenseket elegyítjük, és az elegyet erélyesen keverjük. A kapott átlátszó oldatot szűrjük, és 1000 db 3 ml-es ampullába töltjük. Akut toxicitási vizsgálatok liofilizált vinkanol-nátrium-hidrogén-foszfát oldatával, intravénás adagolás esetén Liofilizált vinkanol-nátrium-hidrogén-foszfátot 2,5 mg/ml koncentrációban pirogén anyagtól mentes, steril vízben oldottunk. A kapott oldatot intravénás úton, Braun-perfuzor segítségével 10—10 Swiss SPF nőstény egérnek adtuk be. Az állatok testsúlya 19—21 g, a perfúzió sebessége 0,750 ml/perc volt. A beadagolt oldat térfogatát és a hatóanyagmennyiséget az 1. táblázatban közöljük, a pusztulási adatokkal együtt. 1. táblázat Térfogat Dózis Megfigyelés napjai Pusztulás ml/kg mg/kg 12 3 4 5 6 7 8 0/10 4/10 8/10 10/10 Az állatokat 7 napig tartottuk megfigyelés alatt. A pusztulási arányt feljegyeztük, és az észlelt adatokból Litchfield és Wilcoxon módszerével kiszámítottuk az LD50 értéket. E számítás alapján a vegyület LD50 értéke 25,5 mg/kg (megbízhatósági határok 95'%-nál: 22,3—29,0 mg/kg). Azonos kísérleti körülmények között a közvetlenül a beadagolás előtt feloldott vinkanol LD50 értéke 30 mg/kg (megbízhatósági határok 95%-nál: 26—35 mg/kg). Toxikus tünetek: A 18 mg/kg-os dózissal kezelt állatoknál néhány enyhe és rövid ideig tartó görcsöt észleltünk. Az injekció beadása után 1 órával az állatok állapota és viselkedése normális volt. A 24, illetve 3l mg/kg-os dózissal kezelt állatoknál légzési rendellenességeket észleltünk. Az állatok légzése elakadt, cianotikus tünetek léptek fel, majd az állatok légzése szaporává vált. Az állatokon többé-kevésbé intenzív görcsöket észleltünk. Ezután az állatok kómás állapotba kerültek, amely néhányuknál pusztuláshoz vezetett. Az injekció beadása után körülbelül 1 órával a túlélő állatok állapota és viselkedése normális volt. A 40 mg/kg-os dózissal kezelt állatok esetén a pusztulás igen gyorsan (az injekció beadását követő néhány másodperc elteltével) beállt; az állatokon többé-kevésbé intenzív görcsöket észleltünk. Krónikus toxicitás vizsgálata nyúlon, intravénás adagolás esetén Kísérleti módszer: 6—6 hím Normandia nyúlból (átlagos test-5 súly: 1940 g) álló állatcsoportokat 2 egymást követő héten át hetente 5 napig 1, 2, illetve 5 mg/kg mennyiségű vinkanol-nátrium-hidrogénfoszfáttal kezeltünk. A hatóanyag oldatát intravénás úton adtuk be az állatok marginális fülvé-10 nájába, 2 ml/testsúly kg mennyiségben. A kontroli-csoportba tartozó 6 állatot azonos körülmények között tiszta oldószerrel kezeltük. Az állatokat külön-külön ketcerekben tartottuk. Az állatok tetszés szerinti mennyiségben 15 fogyaszthattak őrölt táplálékot és vizet. Eredmények: Klinikai észlelések: a) Altalános állapot: Az 1, illetve 2 mg/kg-os dózissal kezelt nyu-20 lak általános állapota kielégítő volt. Az állatok külső megjelenése és viselkedése normális. A 2 mg/kg-os dózissal kezelt nyulakon a második injekció beadása után 30 perccel néhány enyhe görcs lépett fel. 25 Az 5 mg/kg-os dózissal kezelt állatok általános állapota gyenge. Valamennyi állatnál egyszer vagy többször fogvacogás és remegés lépett fel, amelyet rángatózás vagy merevgörcs követett. Ezek a tünetek röviddel az injekció beadá-30 sa után léptek fel, és 0,5—1,5 órán át tartottak. A tünetek megegyeznek az azonos mennyiségű vinkanol beadása után észleltekkel. b) Pusztulás: A kontroli-csoportban, valamint az 1, illetve 35 2 mg/kg-os dózissal kezelt csoportban pusztulást nem észleltünk. Az 5 mg/kg-os dózissal kezelt állatcsoportból két állat pusztult el, az egyik a kísérlet 7., a másik a kísérlet 13. napján. Az elpusztult állatok izolált szervein végzett 40 szövettani vizsgálat a postmortális eredetű vesevagy máj elváltozásokon kívül semmi kórosat nem mutatott ki. 45 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új vinkanol-alkálifém-hidrogén-foszfátok előállítására — ahol M alkálifématomot jelent —, azzal jelleső mezve, hogy vinkanol szerves oldószeres oldatához valamely alkálifém-hidrogén-foszfát oldatát adjuk, és a kapott terméket elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, 55 azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet — ahol M jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/ vagy segédanyagok felhasználásával ismert mó-60 don gyógyászati készítménnyé alakítunk. 1 db rajz A feladásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.6050/4 — Zrínyi Nyomda, Budapest. F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató