166913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszparaginil-peptidek előállítására
166913 5 6 Z-Asn-OPFP. Olvadáspontja: 149—150 °.C R''f. 4. példa 0,35. Elemzés a C 18Hi30 5 N 2 F5 (M: 432,31) összegképlet alapján: számított: C 50,0%, H 3,0%, N 6,5%; 5 talált: C 50,2% H 3,1%, N 6,4%. 2. példa N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-glicin-terc-butilészter 0,43 g (1 mmól) Z-Asn-OPFP-t enyhe melegítés közben 10 ml dioxánban feloldunk, az oldatot 1Ö °C-ra lehűtjük és 0,185 g (1,1 mmól) Gly-OtBu.HCl-t adunk hozzá. Ezután a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 0,154 ml (1,1 mmól) trimetilamint adunk és a reakciókeveréket fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrés után a kapott oldatot szárazra pároljuk. A géles maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 0,34 g (89,8%) Z-Asn-Gly-OtBu-t kapunk. Olvadáspontja: 150—151 °C. R?f: 0,6. Elemzés a CigífeOöNs (M: 379,42) öszegképlet alapján: számított: N 11,1%; talált: N 11,2%. N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-glicin 9,13 g (26 mmól) Z-Asn-Gly-OtBu-t feloldunk 90 ml trifluorecetsavban, és fél órai állás után az oldathoz 450 ml vízmentes étert adunk. A kivált fehér csapadékot szűrjük és éterrel mossuk, majd 35 ml vízből kristályosítjuk. Kitermelés: 6,56 g (78%) Z-Asn-Gly-OH. Olvadáspontja: 170—172 °C. R3 /: 0,45. L-Aszpáraginil-glicin 3,23 g (10 mmól) Z-Asn-Gly-OH-t 60 ml 50%-os metanolban 0,6 g palládiumszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve 1,7 g (90,3%) H-Asn-Gly-OH-t kapunk. Olvadáspontja: 213— 215 °C. [a]D = +53,0° (c = 1, vízben). 3. példa N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-L-fenilalanin-metilészter 0,47 g (2,2 mmól) H-Phe-OMe. HCl-t 10 ml száraz dioxán és 5 ml száraz dimetilformamid el egyében szuszpendálunk, majd hozzáadunk 0,31 g (2,2 mmól) trietilamint és 0,87 g (2,0 mmól) Z-Äsn-OPFP-t. A reakciókeveréket fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált trietilamin-sót kiszűrjük. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. Kitermelés: 0,79 g (92,5%) Z-Asn-Phe-OMe. Metanolból átkristályosítva olvadáspontja: 199—200 °C. R1/: 0,65. [a]m D = +16,9°±0,4 (c = 2; ecetsavban). A védőcsoportok lehasítása a 2. példa szerint ismert módon történhet. N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-L-szerinamid 0,34 g (3,3 mmól) H-Ser-NH2 -t és 1,33 g (3,0 mmól) Z-Asn-OPFP-t 10 ml száraz dioxán és 10 ml száraz dimetilformamid elegyében szuszpendálunk, a reakcióelegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A száraz maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, szűrjük, majd a nyers terméket 15 ml metanolban felforraljuk, lehűtjük és szűrjük. 0,88 g (83,5%) Z-Asn-Ser-NH2 -t kapunk. Olvadáspontja: 235—236 °C. RV 0,20. [a]^D = 4,5°+0,4 (c = 2,2; dimetilformamidban.) A védőcsoport lehasítása a 2. példa szerint ismert módon történhet. 5. példa N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-S-benzil-L-cisztein-metilészter 25 0,86 g (3,3 mmól) H-Cys(Bzl)-OMe.HCl-t 20 ml dimetilformamidban feloldunk és az oldathoz 0,46 ml (3,3 mmól) trietilamint és 1,33 g (3,0 mmól) Z-Asn-OPFP-t adunk. A reakcióelegyet fél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 30 majd a kivált trietilamin-sót kiszűrjük. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A nyers terméket úgy tisztítjuk, hogy 15 ml metanollal felforraljuk, lehűtjük, majd szűrjük. 35 Kitermelés: 1,11 g (78% Z-Asn-Cys(Bzl)-OMe. Olvadáspontja: 199—200 °C. R2 f. 0,80. [a]25 D = •= —28,0°±0,4 (c = 0,6; piridinben). A védőcsoportok lehasítása a 2. példa szerint ismert módon történhet. 40 6. példa N-Benziloxikarbonil-L-aszparaginil-epszi-45 lon-terc-butiloxikarbonil-L-lizil-L-propil-L-valil-glicin 1,50 g (3,0 mmól) H-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-OH-t 15 ml száraz dioxán és 30 ml száraz dimetilformiamid elegyében feloldunk, majd az ol-50 dathoz 1,69 g (3,9 mmól) Z-Asn-OPFP-t adunk. Egyórás szobahőmérsékleten történő keverés után a géles csapadékot tartalmazó reakciókeveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a géles maradékot etilacetáttal eldörzsöl-55 ve szűrjük, majd etilacetáttal mossuk. Kitermelés: 1,86 g (83,0%) Z-Asn-Lys(BOC)-Pro-Val-Gly-OH. Olvadáspontja: 194—197 °C. R3 /: 0,45. [a]25 D = —42,1°±0,4 (c=l; dimetilformamidban). 60 Elemzés a C35H53O11N7 (M: 747,86) összegképlet alapján: számított: C 56,2%, H 7,15%, N 13,1%; talált: C 56,6%, H 6,70%, N 13,3%. A védőcsoportok lehasítása a 2. példa szerint 65 ismert módon történhet. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
