166884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás központi idegrendszerre ható 3,5-diszubsztituált triazolok előállítására
166884 ban 1,5—5 óráig forraljuk, ós a végtermékek szűréssel vagy az oldószer lepárlásával könnyen elválaszthatók. A kiindulási hidrazonok előállítása céljából 4--hidrazino-lH-2,3-benzoxazint (előállítás: ld. 136619 sz. holland szabadalmi leírás) Rx -CHO általános képletű — ahol Rx a fentebb megadott jelentésű — heterociklikus aldehiddel (kereskedelemben érezhető termék reagáltatunk, az 1227490 számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint. Az I általános képlető vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázishoz megfelelő savat, mint hidrogén-kloridot adunk. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre nyugtató hatást gyakorolnak. Főleg altató tulajdonságúak, barbiturátjellegű hatások nélkül. Egereken végzett jellemző kísérletek értelmében 10—100 mg/kg intraperitoneális dózisok hatásosan csökkentik az állatok spontán tevékenységét. Más kísérletek szerint 10—120 mg/kg intraperitoneális adagolás a mozgások összerendezettségét és a normális testhelyzetet fenntartó reflexet kifejezetten károsítják. Ezenfelül egyes esetekben a találmány szerinti vegyületek 50—300 mg/kg intraperitoneális adagjai a fenti reflex teljes elvesztését eredményezik az állatoknál. Kutyákon és macskákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek ezeknél az állatoknál szájon át adva is hatásosak 25—120 mg/kg dózisok esetében. A vegyületek mérgező hatása igen kisfokú, minthogy az LD50 (félhalálos dózis) egereknél általában magasabb 500 mg/kg-nál intraperitoneális adagolás mellett. A következő táblázat ezen új vegyületcsoport néhány jellemző tagjának farmakológiai hatásait ismerteti: BénultsáMinimális got és altató LI>50 alvást A példa dózis egérnél okozó vegyülete egérnél mg/kg i. p. dózisok mg/kg i- P-macskánál mg/kg i. p. 1. 200 600 50 2. 80 500 40 4. 200 500 100 5. 50 450 40 6. 100 500 60 7. 100 600 100 8. 200 500 80 9. 30 450 40 10. 100 600 100 11. 150 500 50 13. 30 450 20 15. 30 800 100 16. 50 500 50 17. 20 400 40 18. 100 600 100 19. 200 600 100 Glutethimid 300 400 100 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A standard vegyület glutethimid, vagyis 3-etil-3-fenil-piperidin-2,6-dion, mely a kemoterápiás gyakorlatban széles körben használt jól ismert nembarbiturát jellegű nyugtató és altatószer. E vegyületek alkalmazásának előnyben részesített módja az orális vagy parenterális adagolás, bár más utak is előnyösen alkalmazhatók. Az első esetben az anyagokat gyógyszerészeti dózis-formák, mint tabletták, kapszulák, elixírek, oldatok és hasonlók foglalják magukban. A dózis-egység szokásos töltőanyagokat, mint keményítőt, gyantákat, alkoholokat, cukrokat, zsírsavakat s'fcb. tartalmazhatnak. A parenterális adagolás is megfelelőnek bizonyult és ebben az esetben a szert vizes oldatokban, szokásos antioxidánsokkal, tartósítószerekkel, kelátképző és pufferhatású anyagokkal, mint nátrium-formaldehid-szulfoxilát, benzil-alkohol, etiléndiamin-tetraecetsav-származékok, nátrium acetát stb. elkeverve alkalmazzuk. A napi adag 0,5—20 mg/testsúly kg között változhat, előnyösen eloszlott dózisokban. A következő példák részletesen leírják a találmány szerinti vegyületek előállítását, anélkülü hogy a találmány oltalmi köre e példákra korlátozódna. 1. példa 5- (o-Hidroximetil-fenil)- l-metil-3- (3-piridii j - 1H-1,2,4-triazol 265 ml etanolban oldott 26,5 g 4-[l-metil-2-(3--piridil-metilén)-hidrazino]-lH-2,3-benzoxazin (olvadáspont 114—15 °C) és 265 ml 5%-os sósav-oldat elegyét 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk és a maradékot nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázist szárítás után bepároljuk és a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés 17,75 g (67%). Olvadáspont 91—92 °C. 2. példa 5-(o-Hidroximetil-fenil)-l-metil-3-)(6-metil-2-piridil) - 1H-1,2,4-triazol 22,8 g 4-[l-metil-2-(6-metil-2-piridil-metilón)-hidrazino]-lH-2,3-benzoxazin (olvadáspont 127— —128 °C) és 39,7 g triklór-ecetsav elegyét 400 ml benzolban 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva a maradék pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid vizes oldatával 11-re állítjuk be. Az elegyet kis térfogatra bepároljuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 15 g. Olvadáspont 139—140 °C. 3. példa 5-(o-Hidroximetil-fenil)-l-metil-3-(4-piridil)-lH-1,2,4-triazol Az előző példában leírtak szerint eljárva, de katalizátorként triklór-ecetsav helyett trifluor-ecetsavat és kiindulási anyagként 4-[l-metil-2-(4-piridil-metilén)-hidrazino]-lH-2,3-benzoxazint (olvadáspont 166—67 °C) használva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. Kitermelés 73%. Olvadáspont 136—37 °C; 2
