166870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolin-származékok előállítására
3 166870 4 sói pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok vagy szulfátok, illetve citrátok, acetátok, oxalátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok; tartarátok, maleátok, glükonátok, vagy rezinátok stb. lehetnek. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új morfolin-származékokat az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: a) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kópletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját hidrogenolizáljuk (mely képletben R1, R 3 és R 4 jelentése a fent megadott és R 5 jelentése legfeljebb 11 szénatomos a-arilalkil-csoport). A (II) általános képletben R5 jelentése előnyösen benzil-csoport. A hidrogenolízist előnyösen hidrogénnel, palládium/aktív szén katalizátor jelenlétében, hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. A hidrogenolízist előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre és a reakciót savas katalizátorral (pl. sósavval) gyorsíthatjuk. b) Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (III) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben R3 és R 4 jelentése a fent megadott; R6 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 11 szénatomos acil-csoport és R' jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 11 szénatomos acil-csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R6 jelentése hidrogénatom, R7 legfeljebb 11 szénatomos acil-csoportot képvisel). A legfeljebb 11 szénatomos acil-csoport pl. ariloxikarbonil-csoport (pl. fenoxikarbonil-csoport) vagy alkanoil-csoport (pl. acetil-csoport) lehet. A hidrolízist valamely sav (pl. sósav vagy kénsav) vagy bázis (pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid) segítségével, hígító- vagy oldószerben) (pl. metanolban, etanolban vagy dimetilszulfoxidban) végezhetjük el. A hidrolízist melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé, így pl. 100 °C-on vagy az oldószer forráspontján dolgozhatunk. c) Valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [ahol R1, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom (pl. klór-, vagy brómatom) vagy alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoport (pl. metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxiesoport)]. Az eljárás során a (V) általános képletű vegyületet erős bázissal (pl. alkálifémmel vagy -amiddal vagy -hidriddel, mint pl. nátriumhidriddel) való reagáltatással előállított sója alakjában alkalmazhatjuk. Az eljárást hígító- vagy oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dioxánban vagy dimetoxietánban) végezhetjük el _és magasabb hőmérsékleten (pL 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten) dolgozhatunk. Az eljárást hígító- vagy oldószerben (pl. vízben, „valamely alkoholban, mint pl. metanolban, etanolban, izopropanolban, n-butanolban, tercier butanolban, vagy etilénglikolban; vagy valamely éterben, mint pl. dietiléterben, dimetoxietánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy a fenti oldószerek elegyében) szobahőmérsékleten vagy a hígító- vagy oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (kb. 40—100 °C-on) és alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid (pl. nátrium-, kálium- vagy báriumhidroxid) jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű racém vegyületeket szo-5 kásos módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív antipódokra. A rezolváláshoz a racém (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk, azonban oly módon is eljárhatunk^hogy racém közbenső termékeket rezolválunk. 10 Az a) eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben 15 R9 jelentése a-arilalkil-csoport). A b) eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy 2-(p-toluolszulfoniloxi)-metil-morfolint vagy a megfelelő 4-acil- vagy a 20 4-helyzetben védett származékot valamely helyettesített anilinnel vagy N-acil-anilinnel reagáltatunk, majd a védő-csoportot szükség esetén eltávolítjuk. Az R2 helyén 1—5 szénatomos alkil-csoportot 25 tartalmazó (V) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy allil-glicidil-étert valamely alkilaminnal reagáltatunk, a kapott terméket klóracetilkloriddal acilezzük, majd ciklizáljuk. A kapott 2-allüoximetil-4-alkil-30 -morfolin-5-ont lítiumaluminiumhidriddel redukáljuk, az allil-csoportot lehasítjuk és a kapott alkoholt p-toluolszulfonilkloriddal hozzuk reakcióba. Az (I) általános képletű vegyületek melegvérű 35 állatokon szedatív hatást mutatnak, ezt a fénysugár megszakítás mérése útján egéren, a spontán aktivitás csökkenésével igazolhatjuk. Ez utóbbi módszer a szedatív aktivitás meghatározására szolgáló standard teszt [Rilex és Spinks: J. Pharm. 40 Pharmacol. 1958, 10, 662—663]. Klinikailag bevált szedatív szerek — pl. Chlorpromazin és Haloperidol — az utóbbi teszt során hatásosnak bizonyultak. A jelen szabadalmi leírás példáiban szereplő 45 valamennyi vegyület a spontán aktivitás csökkentésén alapuló teszt szerint 30 mg/kg vagy ennél kisebb dózisban egéren hatékony. A teszt-vegyületek nem mutatnak toxicitást. 50 A tesztet a következőképpen végezzük el: 6—6 egérből álló csoport állatainak a teszt-vegyületet orálisan adagoljuk be. Az állatokat különkülön és azonnal központi vízszintes letapogató fotó-sugárnyalábot kibocsátó berendezéssel ellá-55 tott ketrecbe helyezzük. Az első 45 percben feljegyezzük a fotósugárnyaláb megszakítások számát és mozgások gátlását a kontroll százalékában kiszámítjuk. A vegyületet abban az esetben tekintjük hatásosnak, ha a mozgások száma a kontroll 60 allatokhoz viszonyítva több mint egy harmaddal csökken. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és nem-toxikus, gyógyá-65 szatilag hatásos hígító- vagy hordozóanyagokat 2
