166865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-oxazolo [3,2-D] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ON-származékok előállítására

166865 7 8 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5 g (18.5 millimól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 90 ml vízmentes benzollal készített elegyéhez 5.0 g (37 millimól) alumíniumkloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyható hűtő alkalmazása mellett keverés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 4.4 g (0.1 mól) etilénoxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, a benzolt eltávolítjuk és a maradékot vizes ammóniumhidroxiddal és 100 ml etilénkloriddal kezeljük. A kiváló csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk és metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Színtelen prizmák alakjában 0,4 g 10-klór-2,3,5,1 lb-tetrahidro- llb-fenil-oxazolo [3,2--d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. A kristályok 125—135 C°-on olvadnak, majd újra megszilárdulnak, o.p. 173—177 C°. A fenti szűrleteket metilénkloridban oldjuk és 200 g szilikagélen 300 ml metilénkloriddal és 700 ml etilacetáttal kromatografáljuk. Az etilacetátos frakciót szárazra pároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után színtelen, 134—137 °C-on olvadó prizmák alakjában 1 g lO-klór^SjS.llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-llb-fenil-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. A fenti eljárással analóg módon a llb-(2-fluor-fenil)-7-(2-hidroxi-etil)-10-nitro-2,3,5,llb-tetrahidro-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ont is előállíthatjuk. Op.: 185—190 °C (bomlás). 2. példa 15 g (51,9 millimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 150 ml vízmentes benzollal készített elegyéhez 9 g (67,7 millimól) alumíniumkloridot adunk és az elegyet 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 8,8 g (0,2 mól) etilénoxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 órán át 40 °C-on melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és előbb 5 g (37,6 millimól) alumíniumkloriddal, majd 4,4 g (0,1 mól) etilénoxiddal kezeljük. A reakcióelegyet 4 órán át 45—50 °C-on melegítjük, majd szárazra pároljuk. Metilénkloridot, jeget és ammóniumhidroxidot adunk hozzá és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet elválasztjuk és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és az oldat pH-ját ammóniumhidroxiddal 5-re állítjuk be. A savas oldatot éterrel mossuk, meglúgosítjuk és a metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Metilénklorid-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 183—184 °C-on olvadó színtelen oszlopok alakjában 2,3 g 10-klór-llb-(2-nuor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-oxazol[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. A fent említett oldat éteres mosófolyadékát szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és 200 g szilikagélen kromatografáljuk. A metilénkloridos és etilacetátos eluátum-frakciókat 5 egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk. A nyerstermék metilénklorid-petroléter-elegyből történő átkristályosítása után 147—151 °C-on olvadó színtelen lemezek alakjában 1,9 g 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-oxa-10 zolo-[3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk. 3. példa 3,3 g (0,01 mól) 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onnak 15 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát nitrogén-atmoszférában keverés közben 5,2 g (0,002 mól) óntetrakloriddal elegyítjük. Az elegyet 20 perc múlva jógfürdőn lehűtjük és 2,6 g (0,06 mól) etilénoxidot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahő-20 mérsékleten állni hagyjuk, majd ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és szűrjük. A szűrőn levő anyagot diklórmetánnal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, a szerves fázist 40 ml híg ammóniumhidroxiddal mossuk, vízmetes nátriumszulfát felett szá-25 rítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk és toluolból átkristályosítjuk. 2,2 g 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-7--(2-hidroxi-etil)-2,3,5,110b-tetrahidro-oxazolo[3,2-d][l,4]benzodiazepin-6(7H)-ont kapunk fehér 30 prizmák alakjában. O. p.: 142—147 °C. 4. példa 10 g (0,04 mól) 2-amino-5-klór-2'-fíuor-benzofenonnak 100 ml vízmentes benzollal készített ol-35 datához nitrogén-atmoszférában 10,6 g (0,08 mól) alumíniumkloridot adunk. Az elegyet 5 perc alatt 7 g (0,16 mól) etilénoxiddal elegyítjük, miközben a hőmérsékletet jégfürdőn való hűtéssel 35 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 65 órán át szobahőmérsék-40 léten állni hagyjuk, majd a fenti intézkedéseket a megadott mennyiségű alumíniumklorid és etilénoxid felhasználásával megismételjük. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a benzolt ledesztilláljuk, a maradékot ammóniumhidr-45 oxiddal meglúgosítjuk, 100 ml metilénkloriddal keverjük és szűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből 50 háromszor átkristályosítjuk. 10,6 g 5-klór 2'-fluor-2-(2-hidroxi-etil-amino)-benzofenont kapunk sárga tűk alakjában. O.p.: 96—101 °C. 10 g (34 millimól) 5-klór-2'-nuor-2-(2-hidroxi-55 -etil-amino)-benzofenon és 150 ml kloroform oldatát 2 g (19 millimól) nátriumkarbonátnak 150 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. A kétfázisú rendszert keverés közben cseppenként 7,9 g (39 millimól) brómacetilbromiddal, majd 2 órás keverés 60 után 2 g (39 millimól) nátriumkarbonáttal és újabb háromórás keverés után további 7,9 g (39 millimól) brómacetilbromiddal elegyítjük. A szerves fázist 1 óra múlva elválasztjuk, 1 n sósavval majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Gumi-65 szerű maradékot kapunk. 4