166865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-oxazolo [3,2-D] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-ON-származékok előállítására
3 /?-hidroxi-etil-csoport és K^ és R5 a fent megadott jelentésű — a melléktermékként esetenként keletkező (I) általános képletnek egyébként megfelelő olyan vegyülettől, ahol R2 jelentése hidrogénatom és Rx és R 5 a fent megadott jelentésű, elválasztjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyületek ciklizációja útján állítjuk elő. Az eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a megfelelő (V) általános képletű 2-(helyettesített amino )-fenil-ketonok (mely képletben Rx, R 2 és R 5 jelentése a korábbiakban megadott és X' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) és a (VI) képletű /3-amino-etanol reagáltatásával állíthatjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk. Az (V) és (VI) képletű vegyületek reakcióját valamilyen bázist és egy inert szerves oldószert tartalmazó közegben végezzük el. E célra szervetlen bázisokat (pl. nátriumaeetátot) vagy szerves bázisokat (pl. tercier aminokat, pl. trialkilaminökat, mint trietilamint vagy piridint) alkalmazhatunk. A reakciónál közegként számos szerves oldószert alkalmazhatunk, éspedig előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, propanolt stb. — különösen etanolt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.); magas forráspontú étereket (pl. tetrahidrofuránt és dioxánt) és amidokat (pl. dimetilformamidot, dietilformamidot) stb. Amennyiben az (V) általános képletű vegyületekben X' jelentése klór- vagy brómatom, a reakcióelegy az X' szubsztituensnek a reakcióképesebb jódatommá történő átalakítása céljából nátriumjodidot tartalmazhat. Tekintettel arra, hogy a (II) általános képletű vegyületek könnyen (I) általános képletű vegyületekké ciklizálódnak, a fent ismertetett módon előállított (II) általános képletű közbenső termékeket nem kell minden esetben izolálnunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járhatunk el, hogy az (V) általános képletű és (VI) képletű vegyületek reakcióját kb. 25 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfokon — előnyösen a forrási hőmérséklet közelében — végezzük el és ily módon a képződő (II) általános képletű vegyületet magában a reakcióelegyben ciklizáljuk. Amennyiben a reakciót kevésbbé erélyes körülmények között végezzük el [pl. az (V) általános képletű vegyületet szobahőmérséklet körüli vagy alacsonyabb hőfokon reagáltatjuk a (VI) képletű vegyülettel], a (II) általános képletű közbenső terméket izolálhatjuk és utólag ciklizálhatjuk a kívánt termékké. A (II) általános képletű vegyületet ez esetben pl. piridinben, etanolban, xilolban vagy hasonló oldószerben melegítjük. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 4,5-telítetlen-l,4--benzodiazepint savas ágens jelenlétében a (IV) képletű etilénoxiddal reagáltatunk. Savas ágensként előnyösen pl. aprotikus savakat (pl. alumí-4 niumkloridot, ferrikloridot, cinkkloridot, titántetrakloridot, bórtrifluoridot stb.) vagy p-toluol-szulfonsavat, benzolszulfonsavat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. E célra az alumínium-5 klorid alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult. A (III) és (IV) képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekhez vezető reakcióját előnyösen vízmentes inert oldószer jelenlétében hajthatjuk 10 végre. E célra pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.); étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietilétert) vagy széndiszulfidot alkalmazhatunk. A reakciót kb. —10 °C és a reakcióelegy forrási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen 15 10 °C és forrási hőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és a kiindulási anyagoktól, valamint az alkalmazott oldószertől és savas ágenstől függ. Megjegyezzük, hogy a (IV) képletű etilénoxid 20 a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatás során a benzodiazepin-gyűrű 4- és 5-helyzete közötti heterociklikus-gyűrű kialakításán kívül az R2' helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) képletű vegyületek védetlen 1-helyzetű nitrogénatomjával 25 is reagálhat. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek és a (IV) képletű etilénoxid reakciójakor ily módon különböző vegyületek keveréke keletkezhet; az első vegyület az 1-helyzetű nitrogénatomon helyettesítőt 30 nem tartalmaz, míg a második vegyület az 1-helyzetű nitrogónatomon helyettesítve van. így pl. R2 ' helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek és etilénoxid reakciója esetében a reakcióelegyből az R2 helyén ß-hidroxi-etil-cso-35 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és a megfelelő, a nitrogénatomon helyettesítetlen vegyület a reakciókörülményektől függően egyaránt izolálható. 40 Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői pl. az alábbi származékok: 10-klór-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil-llb-fenil-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-on; 45 10-klór-llb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,llb-tetrahidro-7(2-hidroxi-etil)-oxazolo [3,2-d] [l,4]benzodiazepin-6(7H)-on. Az (I) általános képletű triciklikus benzodiazepin-származékok a gyógyászatban felhasználható 50 értékes vegyületek, melyek szedatív, izom-relaxáns és antikonvulzív hatással rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható triciklikus hidroxialkil-benzodiazepin-származékok farmakológiai vizsgálatok szerint hatásosabbak az 55 ismert Chlordiazepoxidnál [Negwer 2532/1971] és ily módon gyógyszerkincsünket nagy mértékben gazdagítják. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitását standard screen-elési módszerekkel ha-60 tároztuk meg. A kísérletekhez az alábbi két jellegzetes vegyületet alkalmaztuk: 10-klór-2,3,5,llb-tetrahidro-7-(2-hidroxi-etil)-llb-fenil-oxazolo [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-6(7H)-on (A-vegyület); 65 10-klór-1 lb-(2-fluor-fenil)-2,3,5,1 lb-tetrahidro-2
